亮点
- SGLT2抑制剂使慢性肾病（CKD）进展的风险降低了38%（风险比0.62），且在所有肾功能阶段均表现出一致的益处。
- 即使在4期慢性肾病（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）患者和尿白蛋白水平极低（UACR ≤30 mg/g）的患者中也观察到了显著的肾保护作用。
- 该疗法减缓了每年eGFR下降的速度，并将肾衰竭的风险降低了34%，与糖尿病状态无关。
- 结果支持在更广泛的患者群体中常规使用SGLT2抑制剂作为基础治疗以保护肾脏，而不仅仅是之前已确定的患者群体。
背景：肾保护的发展
数十年来，慢性肾病（CKD）的管理主要局限于血压控制和使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的出现彻底改变了治疗模式。这些药物最初是作为2型糖尿病的降糖药开发的，在大规模心血管结局试验中表现出意外且深远的心肾益处。随后的专门肾病试验，如CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY，进一步巩固了它们在减缓肾病进展中的作用。
尽管取得了这些进展，但在特定患者亚组中的临床不确定性仍然存在。大多数早期试验集中在尿白蛋白水平显著或肾小球滤过率（eGFR）中度降低的患者。临床医生对SGLT2抑制剂的肾保护益处是否扩展到eGFR极低（4期慢性肾病）或无显著尿白蛋白的患者表示怀疑，这些患者历史上被认为短期内进展风险较低，但长期仍面临肾衰竭的风险。为了填补这些空白，SGLT2抑制剂心脏-肾病试验者联盟（SMART-C）进行了一项全面的荟萃分析，以在整个肾功能谱系中提供明确的证据。
研究设计和方法学
SMART-C荟萃分析汇集了10项随机、双盲、安慰剂对照试验的数据。这些试验评估了SGLT2抑制剂（包括卡格列净、达格列净、恩格列净和埃格列净）对CKD进展的标签适应症或重要数据。纳入标准要求试验每组至少有500名参与者，并且随访时间不少于六个月。
研究人群包括70,361名平均年龄为64.8岁的参与者。主要关注的结局是CKD进展，定义为肾衰竭（开始维持透析、肾移植或持续eGFR <15 mL/min/1.73 m²）、从基线起持续减少50%或以上的eGFR，或因肾衰竭死亡的复合事件。次要结局包括eGFR下降的年率（斜率）和单独的肾衰竭风险。研究人员利用逆方差加权荟萃分析来汇总治疗效果，并评估基线eGFR或尿白蛋白-肌酐比值（UACR）是否影响治疗反应。
结果：全谱系的一致性益处
主要结局：CKD进展
在试验过程中，共有2,314名参与者经历了CKD进展。荟萃分析显示，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂显著降低了CKD进展的风险。SGLT2抑制剂组的事件率为每1000患者年25.4例，而安慰剂组为每1000患者年40.3例。这相当于风险比（HR）为0.62（95% CI, 0.57-0.68），相对风险降低38%。
亚组分析：eGFR和尿白蛋白
这项研究最重要的发现之一是在所有基线eGFR类别中治疗效果的一致性。CKD进展的风险比（HR）如下：
- eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²: HR 0.61 (95% CI, 0.52-0.71)
- eGFR 45至<60 mL/min/1.73 m²: HR 0.57 (95% CI, 0.47-0.70)
- eGFR 30至<45 mL/min/1.73 m²: HR 0.64 (95% CI, 0.54-0.75)
- eGFR <30 mL/min/1.73 m²: HR 0.71 (95% CI, 0.60-0.83)
趋势的P值为0.16，表明随着肾功能下降，相对益处没有显著减弱。即使在4期慢性肾病（eGFR <30）患者中，SGLT2抑制剂也提供了明确且显著的保护作用。
同样，基线尿白蛋白水平也没有改变SGLT2抑制剂的相对益处（P趋势=0.49）。对于尿白蛋白水平极低（UACR ≤30 mg/g）的患者，HR为0.58（95% CI, 0.44-0.76）。对于微白蛋白尿（30-300 mg/g）的患者，HR为0.74（95% CI, 0.57-0.96），而对于大量白蛋白尿（>300 mg/g）的患者，HR为0.57（95% CI, 0.52-0.64）。这是一个里程碑式的发现，因为它将证据基础扩展到“正常白蛋白尿”人群，这些人群之前被排除在许多主要的肾病试验之外。
eGFR斜率和肾衰竭
除了复合终点外，SGLT2抑制剂还显著降低了单独肾衰竭的风险（HR 0.66；95% CI, 0.58-0.75）。对eGFR下降年率的分析显示，SGLT2抑制剂在所有亚组中都减缓了肾功能的丧失。虽然在尿白蛋白水平较高的患者中绝对斜率差异更为明显（这些患者的下降速度通常更快），但相对益处在尿白蛋白水平较低的患者和所有eGFR等级中依然稳健。
机制见解和临床意义
SGLT2抑制剂在如此多样化的亚组中表现出的一致性益处表明，其肾保护机制不仅仅依赖于降糖或减少尿白蛋白。初始使用SGLT2抑制剂时eGFR的“下降”反映了肾小球内压力的降低（一种血流动力学效应），但长期保护可能涉及多种途径。这些途径包括减少近端小管细胞的代谢需求、减轻肾小管间质炎症和改善肾髓质的氧合。
从临床角度来看，这些数据支持慢性肾病管理的“去孤立化”。与其等到患者出现显著蛋白尿或eGFR降至特定范围才使用SGLT2抑制剂，研究结果建议早期和广泛启动治疗是有益的。此外，在eGFR <30 mL/min/1.73 m²的患者中展示的安全性和有效性为在晚期慢性肾病中继续甚至启动治疗提供了信心，前提是患者尚未开始透析。
专家评论和局限性
领域内的专家指出，这项荟萃分析有效地回答了“谁应该接受治疗”的问题，答案是“几乎所有的慢性肾病风险患者”。荟萃分析中包括了心力衰竭患者和非糖尿病患者，进一步强调了SGLT2抑制剂不仅是糖尿病药物，还是器官保护药物。然而，该研究也有局限性。大多数参与者已经在接受RAS抑制剂治疗，因此在未接受标准护理治疗的患者中增量益处尚不明确，但不太可能更低。此外，虽然相对风险降低是一致的，但绝对风险降低在基线风险较高的患者中自然更大（尿白蛋白水平较高和eGFR较低），这可能会影响不同医疗系统中的成本效益讨论。
结论
SMART-C荟萃分析提供了迄今为止最明确的证据，证明SGLT2抑制剂在所有eGFR和尿白蛋白水平范围内都能降低慢性肾病进展和肾衰竭的风险。通过在4期慢性肾病和尿白蛋白水平极低的患者中证明疗效，这项研究消除了常规临床使用这些药物的最后主要障碍。对于临床医生而言，信息是明确的：SGLT2抑制剂应被视为2型糖尿病、心力衰竭或已确诊慢性肾病患者的治疗基础组成部分，无论其具体的基线肾功能指标如何。
参考文献
Neuen BL, Fletcher RA, Anker SD, 等. 根据肾小球滤过率和尿白蛋白水平，SGLT2抑制剂和肾脏结局：一项荟萃分析. JAMA. 2026年1月20日;335(3):233-244. doi: 10.1001/jama.2025.20834. PMID: 41203232.
