亮点
- 与磺脲类药物相比，SGLT2抑制剂在T2DM和MASLD患者中使主要不良心血管事件（MACE）的风险降低了56%。
- 与噻唑烷二酮类药物和DPP-4抑制剂相比，SGLT2抑制剂分别使MACE风险降低了39%和41%。
- 与其它OAD类别相比，SGLT2抑制剂使心血管死亡风险降低了近80%。
- 中介分析表明，MASLD的退化大约占SGLT2抑制剂总心血管获益的8.7%。
背景：代谢性肝病与心血管风险的交汇点
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），已成为全球最普遍的慢性肝病。其病理生理学与2型糖尿病（T2DM）密切相关，两种疾病常常共存并相互加剧。对于同时患有这两种疾病的患者，导致死亡的主要原因通常不是终末期肝病，而是心血管疾病（CVD）。
随着几种口服降糖药（OAD）类别的引入，T2DM的管理迅速发展，但对于同时患有MASLD的患者的最优治疗策略仍存在临床争议。历史上，噻唑烷二酮类药物（TZDs）因其胰岛素增敏作用和对肝脏的特定益处而受到青睐，而钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂则具有不同的全身特征。鉴于这一人群的心血管脆弱性较高，确定哪种OAD能提供最强的心脏保护是临床上的关键优先事项。
研究设计：用真实世界数据模拟临床试验
为了填补这一空白，研究人员使用韩国国家健康信息数据库进行了目标试验模拟。目标试验模拟是一种复杂的方法论方法，旨在将随机对照试验（RCT）的严格要求应用于大规模观察数据，从而减少常见的偏差，如不朽时间偏差和现患用户偏差。
研究队列包括71,071名同时患有T2DM和MASLD的患者，定义为脂肪肝指数（FLI）为30或更高。研究比较了四种治疗方案的启动：SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-4抑制剂和磺脲类药物，这些药物通常与二甲双胍联合使用。主要终点是主要不良心血管事件（MACE）的发生，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风。在总共331,726人年的随访中，研究人员利用调整后的子分布危险比（aSHR）评估结果，同时考虑竞争风险。
关键发现：SGLT2抑制剂全面优越
这项全国性研究的结果提供了令人信服的证据，证明SGLT2抑制剂在T2DM-MASLD人群中具有心血管优越性。与传统的磺脲类药物相比，SGLT2抑制剂显著降低了MACE风险（aSHR, 0.44；95% CI, 0.31-0.62）。这一发现与更广泛的心血管结局试验（CVOTs）一致，但突出了在有显著肝脂肪变性的患者中的具体疗效。
与新型OAD的比较疗效
这项研究中最具临床相关性的方面之一是SGLT2抑制剂与其他现代OAD的头对头比较。SGLT2抑制剂在与噻唑烷二酮类药物（aSHR, 0.61；95% CI, 0.39-0.96）和DPP-4抑制剂（aSHR, 0.59；95% CI, 0.42-0.96）的比较中表现出显著优势。尽管TZDs已知可以改善肝组织学，但这项研究表明，SGLT2抑制剂的系统性心血管益处——可能由血流动力学改善和代谢重新编程驱动——在硬心血管终点方面超过了TZDs的肝脏特异性效应。
对心血管死亡率的显著影响
心血管死亡率的降低可能是最引人注目的发现。与磺脲类药物相比，SGLT2抑制剂与心血管死亡风险降低87%相关（aSHR, 0.13；95% CI, 0.03-0.50）。与TZDs（aSHR, 0.19）和DPP-4抑制剂（aSHR, 0.22）相比也观察到了类似的显著降低。这些数据表明，对于MASLD患者，SGLT2抑制剂可能是挽救生命的干预措施，而不仅仅是降糖药。
中介分析：肝健康的角色
这项研究的一个独特特点是中介分析，旨在确定心血管获益中有多少直接归因于MASLD本身的改善。研究人员发现，与磺脲类药物相比，MASLD的退化（通过FLI的变化测量）占SGLT2抑制剂总心血管获益的8.7%。虽然这表明大多数心脏保护来自肝外机制（如渗透性利尿、钠尿和减少心脏后负荷），但也证实了改善肝健康是SGLT2抑制剂治疗价值的重要组成部分。
专家评论：机制见解和临床意义
Jang等人的研究强调了糖尿病管理向更全面、器官保护方法的转变。对于临床医生来说，MASLD患者的OAD选择不应仅仅通过血糖控制的视角来考虑。MASLD的系统性质意味着这些患者处于持续的促炎和促动脉粥样硬化状态。SGLT2抑制剂似乎能够独特地中断这种状态。
从机制上讲，SGLT2抑制剂促进燃料代谢从葡萄糖转向酮体和脂肪酸，这可能减少肝脂质积累和系统性炎症。此外，它们减少内脏脂肪和血压的能力为预防MACE提供了多方面的防御。尽管TZDs仍然是针对晚期纤维化（MASH）的合理选择，但SGLT2抑制剂的广泛心血管保护使其成为大多数代谢性肝病患者的一线选择。
然而，该研究并非没有局限性。尽管采用了目标试验模拟框架，作为一项观察性研究，仍然存在残余混杂因素的可能性。此外，脂肪肝指数的使用虽然经过验证，但只是肝脂肪变性的替代标志物，无法提供肝活检或MRI-PDFF等高级成像的详细程度。未来的研究应关注这些益处是否扩展到晚期肝硬化患者，以及SGLT2抑制剂如何与新兴的GLP-1/GIP受体激动剂在此类患者中相互作用。
结论：塑造代谢护理的未来
题为“代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的口服降糖药结局”的研究提供了强有力的证据，证明SGLT2抑制剂应成为同时患有T2DM和MASLD患者心血管风险降低的首选OAD。通过证明其在磺脲类药物、DPP-4抑制剂甚至噻唑烷二酮类药物中的优越结局，这项研究支持了一种精准医学方法，其中肝脂肪变性的存在指导了抗糖尿病疗法的选择。随着临床指南的不断演变，SGLT2抑制剂很可能在代谢-肝-心血管轴的管理中占据更加核心的地位。
参考文献
Jang H, Kim Y, Lim YK, Lee DH, Joo SK, Koo B, Lee W, Romeo S, Kim W; Innovative Target Exploration of NAFLD (ITEN) consortium. Outcomes of Oral Antidiabetic Drugs in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Nationwide Target Trial Emulation Study. Clin Mol Hepatol. 2026 Jan 6. doi: 10.3350/cmh.2025.1006. Epub ahead of print. PMID: 41492191.
