亮点
– 两项III期试验（ENHANCE和RESPONSE）的合并分析发现，Seladelpar 10 mg每日一次可使PBC患者中度至重度基线瘙痒的瘙痒评分显著降低。
– 数字评分量表（NRS）瘙痒评分在6个月时Seladelpar组降低了3.33分，而安慰剂组降低了1.77分（P < .01）；5-D瘙痒总评分和睡眠相关瘙痒测量也显著改善。
– 在6个月的分析期内，Seladelpar组和安慰剂组的安全性和耐受性相似。
– 研究结果支持Seladelpar在对熊去氧胆酸（UDCA）无应答或不耐受的PBC患者中减少症状负担的潜力，并暗示在特定情况下早期使用。
背景：疾病背景和未满足的需求
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，特征为进行性的肝内胆管破坏、生化胆汁淤积和肝硬化及肝功能衰竭的风险。瘙痒（pruritus）是PBC患者常见的且往往令人难以忍受的症状，高达三分之二的患者报告有瘙痒，范围从间歇性不适到持续性严重问题，影响睡眠、注意力、情绪和整体生活质量。
熊去氧胆酸（UDCA）一直是PBC的标准一线疾病修饰疗法，可改善许多患者的生化指标和长期预后；然而，约30-40%的患者未能达到足够的生化应答或不能耐受UDCA。对于这些患者，需要能够改善疾病标志物和症状（如瘙痒）的二线治疗。历史上，胆汁淤积性瘙痒的管理依赖于胆酸螯合剂、利福平、纳曲酮和舍曲林等药物，但疗效不一，不良反应和药物相互作用可能限制其使用。
研究设计和合并分析方法
Marlyn J. Mayo及其同事在美国胃肠病学会（ACG）2025年科学会议上展示了两项随机、安慰剂对照、III期试验——ENHANCE和RESPONSE——的合并分析。这两项试验招募了基线时有中度至重度瘙痒且对UDCA生化应答不足或不耐受的PBC患者。在耐受的情况下，Seladelpar作为UDCA的附加疗法给予。
合并数据集中的关键设计特点包括：
- ENHANCE：按1:1:1随机分配至口服Seladelpar 5 mg、10 mg或安慰剂每日一次，最长52周；试验提前终止，主要终点改为3个月。
- RESPONSE：按2:1随机分配至口服Seladelpar 10 mg每日一次或安慰剂，最长52周。
合并分析重点在于基线数字评分量表（NRS）瘙痒评分≥4（表示中度至重度瘙痒）的患者子集。分析队列包括126名患者：76名接受Seladelpar 10 mg治疗，50名接受安慰剂治疗。基线特征在两组之间相似（平均年龄53岁，96%为女性，PBC诊断时平均年龄47岁），基线瘙痒测量（NRS、PBC-40瘙痒域和5-D瘙痒量表）相当。
主要结果
该合并分析在6个月期间检查了多个经过验证的瘙痒指标和睡眠障碍测量。主要发现如下：
瘙痒强度（NRS）
6个月时瘙痒NRS评分从基线的平均变化为：Seladelpar 10 mg组降低3.33分，安慰剂组降低1.77分（组间P < .01）。值得注意的是，Seladelpar组在第1个月即显示出统计学上显著的更大降幅，并持续至第3个月和第6个月。
PBC-40瘙痒域
PBC-40是一种疾病特异性生活质量工具，包含一个瘙痒域。6个月时从基线的平均降低值为：Seladelpar组2.41分，安慰剂组0.98分。报告指出，由于评估人数减少（可能与试验提前终止和缺失数据有关），这一指标在第6个月的统计显著性丧失，尽管方向和幅度有利于Seladelpar。
5-D瘙痒量表和域评分
5-D瘙痒量表（多维度测量，包括持续时间、程度、方向、残疾和分布）显示出显著改善。6个月时5-D总评分的平均降低值为：Seladelpar组5.09分，安慰剂组1.70分（P < .0001）。5-D瘙痒“程度”域评分分别降低了1.08分和0.47分（P = .01），有利于Seladelpar。
睡眠障碍
与瘙痒相关的睡眠障碍通过5-D瘙痒睡眠项目和PBC-40睡眠障碍项目进行评估。Seladelpar治疗的患者在这两个仪器上的改善更大。6个月时5-D睡眠项目有利于Seladelpar（P < .01），而PBC-40睡眠障碍在第1个月显著改善（P < .0001），但在合并分析中第6个月未达到显著性（可能反映样本量减少和缺失数据）。
安全性和耐受性
两组之间的总体不良事件发生率相似。任何不良事件发生在75%（57/76）的Seladelpar治疗患者中，而安慰剂组为80%（40/50）。3级或以上不良事件发生在8%的Seladelpar患者和12%的安慰剂患者中。瘙痒相关不良事件分别发生在8%的Seladelpar患者和14%的安慰剂患者中。本合并六个月分析未报告新的安全性信号。
解读和临床意义
这些合并数据显示，Seladelpar 10 mg每日一次可显著减少对UDCA应答不足的PBC患者中度至重度基线瘙痒的强度和瘙痒相关睡眠障碍。NRS评分的平均变化（6个月时约降低3.3分）对中度至重度瘙痒患者具有临床意义，表明症状益处的快速起效（最早在第1个月）。
Seladelpar是一种选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPAR-δ）激动剂。通过调节核受体介导的途径，Seladelpar在早期研究中已被证明可改善PBC的胆汁淤积生化标志物和疾病活动标志物。虽然PPAR-δ激动剂减少瘙痒的确切机制仍在研究中，但合理的生物学解释包括调节胆酸转运和代谢、抗炎作用以及对致痒介质的间接影响。进一步的机制研究需要澄清Seladelpar是否显著影响与胆汁淤积性瘙痒相关的途径，如自分泌因子–溶血磷脂酸信号传导。
从治疗角度看，鉴于瘙痒在PBC中的高发率和影响以及现有抗瘙痒选项的局限性，Seladelpar的对症益处尤其相关。合并结果支持目前将Seladelpar定位为对UDCA无应答或不耐受患者的批准二线选择。瘙痒减少的迅速性和持久性提出了一个合理的临床问题——对于在初次就诊或迅速进展时出现明显瘙痒的患者，是否应考虑更早使用Seladelpar？尽管这一想法很有吸引力，但仍需仔细权衡长期安全性数据、成本和疾病修饰目标。
分析的优势和局限性
优势：
- 使用两个随机、安慰剂对照的III期数据集增加了PBC相关瘙痒的患者水平证据和外部有效性。
- 采用了多种经过验证的瘙痒仪器（NRS、5-D瘙痒、PBC-40），提供了关于强度、生活质量影响和睡眠障碍的一致的多维度效益信号。
局限性：
- 用于瘙痒分析的合并队列规模较小（n = 126），来自两个母试验的子集；ENHANCE试验提前终止，主要终点改为3个月，这减少了某些结局在6个月时的可评估人数，可能限制了某些测量的统计功效（例如，6个月时的PBC-40）。
- 会议中呈现的合并数据在处理缺失数据、敏感性分析和纵向建模方面的细节有限；主要数据的完整同行评审出版将允许更全面的评估。
- 由于队列主要由女性（96%）组成，并排除了一些在常规实践中遇到的合并症，因此普遍性可能受到限制。
与当前症状管理选项的关系
胆汁淤积性瘙痒患者通常通过胆酸螯合剂（考来烯胺）、利福平、阿片类拮抗剂和选择性血清素再摄取抑制剂等药物进行管理，每种药物的疗效和耐受性各不相同。针对胆酸重吸收（回肠胆酸转运蛋白抑制剂）和其他途径的新方法在某些胆汁淤积性疾病中显示出前景。Seladelpar的研究结果值得注意，因为它可以直接解决疾病生物学和症状负担，单个口服药物可能有助于减少某些患者的多药治疗。临床医生应根据症状严重程度、既往治疗、合并症和患者偏好个性化治疗顺序。
专家评论和实践视角
据ACG 2025会议报道，研究人员和讨论者强调了PBC相关瘙痒的未满足需求以及Seladelpar改善患者生活质量的潜力。一些专家建议，在UDCA无效的情况下，应考虑在出现显著瘙痒的患者中更早使用Seladelpar，以避免对症多药治疗的升级并同时解决生化疾病活动和症状负担。其他专家则警告称，长期安全性和实际经验应指导标准实践的变化。
结论
在ACG 2025会议上展示的III期合并数据显示，Seladelpar 10 mg每日一次可显著减少对UDCA应答不足的PBC患者中度至重度基线瘙痒的强度及相关睡眠障碍。结果加强了Seladelpar作为既能解决疾病活动又能解决高度影响症状的药物的治疗谱。在等待完整的同行评审出版和更长时间的随访数据时，临床医生应在当前基于指南的PBC治疗路径中考虑Seladelpar，同时权衡患者特定因素和替代抗瘙痒策略。
资金来源和clinicaltrials.gov
描述的合并分析在ACG 2025会议上展示；原始ENHANCE和RESPONSE试验是由行业资助的III期项目。ACG会议摘要中未提供试验注册号或详细的赞助方信息；临床医生和研究人员应在可用时查阅试验注册条目和完整研究出版物以获取注册标识符、赞助方信息和详细方法。
参考文献
1. Gershwin ME, Chuang C, Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med. 2005;353(12):1261-1273.
2. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67(1):145-172.
3. Mayo MJ et al. Seladelpar reduces pruritus measures in primary biliary cholangitis: pooled analysis of the ENHANCE and RESPONSE phase 3 trials. Presented at: American College of Gastroenterology (ACG) Annual Scientific Meeting; 2025. (Abstract and presentation materials.)
临床实用要点
– 对于中度至重度瘙痒且对UDCA生化应答不足的PBC患者，Seladelpar 10 mg每日一次在6个月内的III期合并数据中表现出临床上有意义的瘙痒减少。
– 多个经过验证的仪器（包括睡眠障碍测量）显示，早期（第1个月）和持续至第6个月的改善。
– 合并6个月数据集中的安全性和耐受性与安慰剂相当，但继续进行上市后和长期监测数据很重要。
– 考虑在适当的情况下将Seladelpar纳入PBC对症管理的治疗武器库中；与患者的讨论应权衡益处、安全性、成本和替代抗瘙痒方法。
