引言：解决晚期三阴性乳腺癌的未满足需求
三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是最难以治疗的乳腺癌亚型之一，因其临床进程具有侵袭性、高转移潜力以及缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER2 受体表达。对于程序性死亡配体 1（PD-L1）阳性的晚期疾病患者，目前的标准治疗通常包括免疫检查点抑制剂（如 Pembrolizumab）与传统化疗的联合使用。然而，尽管预后有所改善，许多患者仍会出现疾病进展，需要更有效的初始治疗策略。
抗体药物偶联物（ADC）的出现彻底改变了 TNBC 的治疗格局。Sacituzumab Govitecan 是一种靶向 Trop-2（在 TNBC 中高表达的蛋白质）的 ADC，可直接将强效拓扑异构酶 I 抑制剂（SN-38）递送至肿瘤细胞。继其在预处理转移性环境中的成功之后，ASCENT-04/KEYNOTE-D19 试验旨在评估用 Sacituzumab Govitecan 替代标准化疗联合 Pembrolizumab 是否能改善初治 PD-L1 阳性晚期 TNBC 患者的预后。
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 试验亮点
显著改善无进展生存期
Sacituzumab Govitecan 联合 Pembrolizumab 的组合疗法将疾病进展或死亡的风险降低了 35%，相较于标准化疗联合 Pembrolizumab（风险比 [HR] 0.65；P<0.001）。
延长缓解持续时间
对 Sacituzumab Govitecan 组合疗法有反应的患者的中位缓解持续时间为 16.5 个月，几乎是化疗对照组 9.2 个月的两倍。
可管理的安全性特征
虽然两个组中 3 级或以上不良事件的发生率都很高，但因不良事件而停药的比例在 Sacituzumab Govitecan 组显著较低（12% 对 31%）。
研究设计和方法学
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 试验是一项 III 期、开放标签、国际、随机研究。该试验纳入了 443 名先前未经治疗的局部晚期不可切除或转移性 TNBC 患者，这些患者的 PD-L1 阳性状态已通过临床标准确认（通常是综合阳性评分 [CPS] ≥ 10）。
参与者以 1:1 的比例随机分配到两个组之一：
1. 实验组：Sacituzumab Govitecan（第 1 天和第 8 天静脉注射 10 mg/kg）联合 Pembrolizumab（第 1 天静脉注射 200 mg），每 21 天一个周期。
2. 对照组：医生选择的化疗方案（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨加卡铂）联合 Pembrolizumab。
主要终点是由盲法独立中央审查（BICR）确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。该设计旨在严格测试 ADC-免疫治疗组合是否优于化-免疫治疗组合在一线设置中的假设。
关键发现和临床疗效
试验结果表明，Sacituzumab Govitecan 联合 Pembrolizumab 方案具有显著的临床效益。
无进展生存期
接受 Sacituzumab Govitecan 联合 Pembrolizumab 治疗的患者的中位 PFS 为 11.2 个月（95% CI，9.3 至 16.7），而接受化疗联合 Pembrolizumab 治疗的患者为 7.8 个月（95% CI，7.3 至 9.3）。风险比为 0.65（95% CI，0.51 至 0.84），统计学上显著（P<0.001），代表疾病进展的临床意义延迟。
缓解率和持久性
实验组的客观缓解率为 60%（95% CI，53 至 66），而对照组为 53%（95% CI，46 至 60）。更重要的是，ADC-免疫治疗组合实现的缓解更为持久。实验组的中位缓解持续时间为 16.5 个月，这表明 Sacituzumab Govitecan 和 Pembrolizumab 之间的协同作用可能比传统的基于化疗的组合诱导更强的抗肿瘤活性。
总生存期
在本次分析时，总生存期数据尚不成熟。然而，PFS 的早期趋势和缓解的持久性为最终 OS 结果提供了乐观的前景。
安全性和耐受性分析
当将强效细胞毒性药物与免疫治疗联合使用时，安全性是一个关键考虑因素。在这项试验中，两个组中 3 级或以上不良事件的发生率相似（实验组 71% 对照组 70%）。常见毒性包括中性粒细胞减少、腹泻和疲劳，这些与 Sacituzumab Govitecan 已知的安全性特征一致。
安全数据中最显著的发现之一是停药率。尽管高级别不良事件的发生率很高，但在 Sacituzumab Govitecan 组中，只有 12% 的患者因不良事件而停药，而化疗组为 31%。这表明与各种紫杉烷或铂类为基础的方案联合 Pembrolizumab 相比，Sacituzumab Govitecan 在临床环境中可能更容易预测或管理相关毒性。
专家评论：机制见解和临床影响
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 试验的成功强调了 ADC 取代传统化疗作为免疫检查点抑制剂首选伴侣的潜力。从机制角度来看，Sacituzumab Govitecan 可能通过多种途径增强 Pembrolizumab 的疗效。细胞毒性有效载荷 SN-38 诱导免疫原性细胞死亡，可以增加肿瘤抗原呈递并促进效应 T 细胞向肿瘤微环境的浸润。此外，Trop-2 的靶向递送在一定程度上减少了全身暴露，与大剂量化疗相比，可能更好地保留免疫系统产生反应的能力。
临床专家指出，这些发现可能导致 PD-L1 阳性 TNBC 的一线治疗算法发生转变。通过将 Sacituzumab Govitecan 移至一线治疗，临床医生可以在疾病的早期阶段为患者提供更有效且潜在更好耐受的治疗选择。然而，3/4 级不良事件的高发生率强调了主动支持性护理的必要性，特别是针对中性粒细胞减少和胃肠道副作用。
结论和未来方向
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 试验标志着晚期三阴性乳腺癌治疗的一个重要里程碑。Sacituzumab Govitecan 联合 Pembrolizumab 在无进展生存期和缓解持续时间方面明显优于之前的治疗标准。尽管我们仍在等待成熟的总生存期数据，但当前的证据强烈支持这种组合作为 PD-L1 阳性疾病患者的新一线治疗标准。
未来的研究可能会集中在这种组合在 PD-L1 阴性人群中的有效性以及与其他新兴 ADC-免疫治疗组合的比较。目前，这项试验为面临最侵袭性形式的乳腺癌患者带来了新的希望。
资助和试验信息
本研究由吉利德科学公司资助。临床试验注册号为 NCT05382286（ASCENT-04/KEYNOTE-D19）。
参考文献
Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K, Loi S, Kim SB, Yam C, Rapoport B, Im SA, Pistilli B, Mchayleh W, Cescon DW, Watanabe J, Bañuelas MAL, Freitas-Junior R, Salvador Bofill J, Afshari M, Gary D, Wang L, Lai C, Schmid P; ASCENT-04/KEYNOTE-D19 临床试验研究者。Sacituzumab Govitecan 联合 Pembrolizumab 治疗晚期三阴性乳腺癌。N Engl J Med. 2026 年 1 月 22 日；394(4):354-366。doi: 10.1056/NEJMoa2508959。PMID: 41564397。
