重点提示
- RIPPLY1受Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路转录激活，并在CTNNB1突变型肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中显著上调。
- RIPPLY1表达水平较高与CTNNB1突变型HCC患者更好的预后相关。
- RIPPLY1缺失可通过增强TBX19的转录活性，增加癌症干性标志物表达并促进肿瘤进展。
- RIPPLY1通过募集TLE1并促进蛋白酶体依赖性降解抑制TBX19，揭示了一种新的抑癌机制。
研究背景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症相关死亡的重要原因之一，其分子亚型具有高度异质性，进而影响预后和治疗反应。编码β-连环蛋白（β-catenin）的CTNNB1基因突变在HCC中较为常见，并且与分化较好、干性特征相对较低的肿瘤相关。尽管已有这一临床观察，介导该表型的分子机制仍知之甚少。癌症干性是肿瘤起始、进展、治疗耐受和复发的基础，因此是新型干预策略的重要靶点。
RIPPLY1是一种转录抑制因子，已知在胚胎体节形成中发挥作用，但在肿瘤学领域中仍鲜有研究。探讨RIPPLY1是否参与CTNNB1突变型HCC的独特生物学特征，有望为靶向治疗和预后评估提供重要线索。
研究设计
本研究结合人组织分析和小鼠模型，阐明RIPPLY1在CTNNB1突变型HCC中的功能作用。研究对带有或不带有CTNNB1突变的人HCC组织样本进行分析，以评估RIPPLY1表达及其临床相关性。研究使用了两种基因工程小鼠模型：一种是在DEN/PB诱导的CTNNB1突变型HCC背景下构建的肝细胞特异性RIPPLY1缺失模型；另一种为经水动力尾静脉注射（hydrodynamic tail-vein injection，HDTVi）建立的CTNNB1突变型HCC模型，用于体内评估RIPPLY1在肿瘤发生和癌症干性中的作用。
分子实验包括共免疫沉淀、质谱分析和转录活性检测，用于识别并表征RIPPLY1与潜在靶蛋白，尤其是TBX19之间的相互作用。功能实验则用于评估在调控RIPPLY1和TBX19水平后癌症干细胞的特性变化。
主要发现
RIPPLY1表达及临床相关性：人HCC样本分析显示，在携带CTNNB1突变的肿瘤中，RIPPLY1在转录水平上调，这与Wnt/β-catenin通路激活一致。值得注意的是，RIPPLY1表达升高与总体生存期改善相关，提示其可作为该分子亚群中的有利预后生物标志物。
RIPPLY1在肿瘤进展中的功能作用：在体内，肝细胞特异性缺失RIPPLY1可在DEN/PB诱导和HDTVi介导的CTNNB1突变型HCC小鼠模型中显著促进肿瘤起始和进展，表明RIPPLY1在这一特定分子背景下具有抑癌作用。
对癌症干性的影响：RIPPLY1缺失导致已知干细胞标志物上调，并增强癌症干细胞特性，说明RIPPLY1可限制CTNNB1突变型HCC中的干性表型。
机制解析——靶向TBX19：共免疫沉淀结合质谱分析鉴定出TBX19（一种T-box转录因子）是RIPPLY1的直接靶标。RIPPLY1通过募集共抑制因子TLE1并促进TBX19经蛋白酶体降解，从而抑制TBX19的转录活性。从功能上看，敲除TBX19可逆转RIPPLY1缺失所致的癌症干性增强，证实TBX19是RIPPLY1下游的关键效应分子。
专家点评
本研究将转录抑制因子RIPPLY1与CTNNB1驱动型HCC中TBX19的翻译后调控联系起来，从而优雅地揭示了其对癌症干性的调节作用。这一发现拓展了我们对HCC不同遗传亚型如何通过特定分子通路影响肿瘤分化和侵袭性的认识。
将RIPPLY1确定为干性抑制因子，也凸显了Wnt/β-catenin信号通路输出的复杂性：即使通路被激活，其下游效应分子仍可发挥抑癌作用。靶向TBX19或增强RIPPLY1功能，可能为清除癌症干细胞并改善该类HCC患者结局提供新的治疗机会。
不过，该研究主要仍属临床前研究，其机制性结论来自小鼠模型和分子实验。后续需要在更大且更具多样性的患者队列中进行验证，并进一步探索其治疗可行性。
结论
RIPPLY1通过抑制癌症干性，在CTNNB1突变型肝细胞癌中发挥关键抑癌作用。其机制是与TBX19直接相互作用，导致TBX19降解并抑制其转录活性。RIPPLY1缺失则解除这种抑制，增强干细胞样特性、促进肿瘤进展，并与较差预后相关。
该研究不仅为CTNNB1突变型HCC的干性表型提供了新的机制学认识，也提示RIPPLY1和TBX19可能成为潜在生物标志物和治疗靶点。进一步阐明这一轴的作用机制，有望推动更具个体化的治疗策略发展，从而改善CTNNB1驱动型肝癌患者的预后。
资金支持与Clinicaltrials.gov
原始研究发表于Hepatology（2025），并由机构科研基金资助。文中未提及与RIPPLY1或TBX19调控HCC相关的注册临床试验。
参考文献
- Zhangyuan G, Yu W, Tian W, et al. RIPPLY1 suppresses cancer cell stemness via targeting TBX19 in CTNNB1-mutated hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2025;84(1):37-56. PMID: 40901752.
- Villanueva A, Llovet JM. Targeted therapies for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011;140(5):1410-1426.
- Clevers H, Nusse R. Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell. 2012;149(6):1192-1205.
- Shin S, An S, Kim J, et al. Cancer stem cell phenotypes and tumor progression in hepatocellular carcinoma: a potential therapeutic target. Oncotarget. 2017;8(11):18443-18458.