亮点
- 在可切除III期非小细胞肺癌中，新辅助化免治疗和手术后添加辅助免疫治疗并未显著改善无事件生存期或总生存期。
- 病理完全缓解状态分层分析显示，无论是在应答者还是非应答者组中，辅助免疫治疗均未带来生存获益。
- 探索性分析表明，三周期的新辅助免疫治疗可能比2或4周期产生更好的结果。
- 真实世界数据表明，在这种临床背景下，辅助免疫治疗可能是不必要的，可以减少治疗负担和毒性。
研究背景和疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）约占全球肺癌病例的85%，仍然是癌症死亡的主要原因之一。III期NSCLC是一组具有局部区域疾病的异质性群体，由于存在局部复发和远处转移的潜在风险，管理难度较大。多模式治疗，包括新辅助化疗、免疫治疗和手术，越来越多地被用于改善长期预后。
新辅助化免治疗已证明是一种有效的策略，可以在手术前降期肿瘤并增加病理完全缓解（pCR）率。然而，手术后额外使用辅助免疫治疗的作用尚不明确。尽管在某些试验中，辅助免疫检查点抑制剂在切除的NSCLC中显示出生存获益，但其在成功的新辅助化免治疗后的增量价值仍不确定，并可能使患者暴露于不必要的毒性和费用。
因此，确定在这种情况下辅助免疫治疗是否有助于改善生存，解决了一个重要的临床需求，并可能优化III期NSCLC患者的治疗顺序。
研究设计
这项回顾性、两中心研究纳入了两家医院治疗的184例可切除III期NSCLC患者。符合条件的患者接受了新辅助化免治疗，随后进行了根治性手术切除。术后，105例患者接受了辅助免疫治疗，而79例患者未接受辅助免疫治疗。
主要终点包括从新辅助治疗开始计算的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。为了应对回顾性研究固有的混杂因素，研究者应用了一对一倾向评分匹配（PSM）和逆概率加权（IPTW）。
亚组分析根据新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）状态对患者进行分层。此外，探索性分析比较了不同数量的新辅助免疫治疗周期（2、3或4周期）的结果。
主要发现
经过PSM调整后，接受辅助免疫治疗的患者与未接受辅助免疫治疗的患者在EFS或OS方面均未观察到统计学显著差异。具体而言，2年EFS率分别为62.3%（接受辅助免疫治疗）和66.1%（未接受辅助免疫治疗）（P = 0.653）。2年OS率也相似，分别为92.7%和89.6%（P = 0.196）。
按pCR状态分层的亚组分析显示，无论是在达到pCR的患者还是未达到pCR的患者中，辅助免疫治疗均未带来生存获益。这些发现经IPTW调整后仍然一致，进一步证实了结果的稳健性，尽管可能存在选择偏倚。
新辅助免疫治疗周期数的探索性评估表明，三周期可能是最佳平衡。接受三周期治疗的患者pCR率为40.8%，2年EFS率为75.0%，而接受两周期治疗的患者pCR率为30.6%，EFS率为54.5%；接受四周期治疗的患者pCR率为36.8%，EFS率为63.2%。虽然这些差异未达到统计学显著性，但趋势支持进一步的前瞻性研究。
这些发现表明，在新辅助化免治疗和手术后增加治疗强度可能不会超出单独使用新辅助化免治疗和手术的效果。
专家评论
Guan等人的研究提供了关于III期NSCLC免疫治疗顺序的真实世界证据。辅助免疫治疗未能增加生存获益这一发现挑战了在这种情况下延长免疫调节必然改善预后的假设。
几个因素可能解释这些结果。新辅助化免治疗可能会诱导持久的免疫记忆和肿瘤清除，从而减少了辅助治疗的增量获益。此外，累积的免疫相关不良事件和治疗负担可能在没有明确生存获益的情况下影响生活质量。
重要的是，回顾性研究的性质和潜在的未测量混杂因素强调了需要进行前瞻性确认试验。III期人群的异质性以及肿瘤生物学、免疫微环境和PD-L1状态的变化也可能影响反应性。
当前指南承认新辅助化免治疗加手术是可切除III期NSCLC的标准治疗，但不要求使用辅助免疫治疗。本研究支持个性化方法，可能使一些患者避免不必要的辅助药物暴露。
结论
在可切除III期NSCLC中，新辅助化免治疗和手术后添加辅助免疫治疗似乎不会改善无事件生存期或总生存期。按病理反应状态分层的亚组分析证实了这些发现。此外，三周期的新辅助免疫治疗可能代表了最佳方案，平衡了疗效和治疗负担。
这些真实世界的研究结果支持在III期NSCLC新辅助化免治疗后重新考虑辅助免疫治疗的使用，但需待前瞻性验证。未来研究应重点关注识别预测生物标志物以个体化免疫治疗顺序，并改进新辅助策略以最大化长期治愈率同时最小化毒性。
参考文献
Guan S, Wang H, Chen Z, Guo F, Yi G, Du X, Yan J, Tian C. Is adjuvant immunotherapy necessary after neoadjuvant chemoimmunotherapy in patients with resectable stage III NSCLC? A two-center real-world study. Cancer Immunol Immunother. 2025 Jul 21;74(8):273. doi: 10.1007/s00262-025-04130-z. PMID: 40690022; PMCID: PMC12279636.
Osmani L, Askin F, Gabrielson E, Li QK. Current WHO guidelines and the critical role of immunohistochemical biomarkers in diagnosis of lung cancer. J Clin Pathol. 2018;71(1):79-89. doi:10.1136/jclinpath-2017-204460.
Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976-1986. doi:10.1056/NEJMoa1716078.
Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant Chemotherapy and Nivolumab in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM): An Open-label, Multicentre, Single-arm, Phase 2 Trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1413-1422. doi:10.1016/S1470-2045(20)30414-0.
Hellmann MD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable stage II-III non-small cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol. 2014;15(1):e42-e50. doi:10.1016/S1470-2045(13)70588-1.
