引言
肺动脉高压 (PAH) 是一种进行性、危及生命的疾病，其特征是肺动脉压力升高和血管重塑，导致右心衰竭。尽管靶向治疗取得了进展，但该病仍与显著的发病率和死亡率相关。特别是在诊断后早期引入的新治疗选择对于改变疾病进展至关重要。
背景和理由
目前的 PAH 治疗主要集中在血管扩张和症状缓解上，但对疾病进展的影响有限。索塔西普是一种激活素信号抑制剂，作为一种新型药物，针对 PAH 中失调的骨形态发生蛋白通路。先前的研究表明，索塔西普可以降低长期 PAH 患者的发病率和死亡率，但其在诊断后第一年的作用尚不明确。
研究设计和人群
这项3期随机、双盲、安慰剂对照试验招募了320名在过去一年内被诊断为 WHO 功能分级 II 或 III 的 PAH 成人患者。符合条件的患者有中度或高度死亡风险，并且正在接受两种或三种 PAH 特异性药物的背景治疗。参与者被随机均等地分配接受每21天一次的皮下注射索塔西普或安慰剂，剂量逐渐增加至目标剂量0.7 mg/kg。
主要终点是首次临床恶化事件的时间，包括死亡、因 PAH 计划外住院、房间隔造口术、肺移植或运动能力下降的复合指标。
主要结果
由于之前相关研究的积极数据，出于伦理考虑，试验提前终止，使中位随访时间为13.2个月。在这个队列中，索塔西普组中有10.6%的患者经历了主要终点事件，而安慰剂组为36.9%，反映危险比为0.24（95% CI，0.14-0.41；P<0.001）。这表明临床恶化风险降低了76%。
具体而言，运动表现下降仅发生在5%的索塔西普治疗患者中，而安慰剂组为28.8%，并且因 PAH 计划外住院率在索塔西普组明显较低（1.9% vs. 8.8%）。两组的死亡率均较低且相似（4.4% vs. 3.8%），没有发生房间隔造口术或肺移植的情况。
不良事件总体上可管理；最常见的不良事件是鼻出血（31.9%）和毛细血管扩张（26.2%）。没有因严重不良反应导致治疗中断的报告。
临床意义
这项试验提供了令人信服的证据，证明在 PAH 诊断后早期添加索塔西普可以显著降低临床恶化的风险，包括住院、疾病进展和死亡。早期使用此类靶向治疗有可能改善长期预后和生活质量。
专家评论
专家认为索塔西普是 PAH 治疗的一个有前途的补充，尤其是在新诊断的患者中。其机制通过靶向参与血管重塑的异常信号通路，提供了一种不同于传统血管扩张剂的方法。局限性包括相对较短的随访时间和需要更长期的数据来评估生存率和安全性。基于这些结果，当前指南可能会将索塔西普纳入早期 PAH 管理的联合治疗方案中。
结论
在诊断后第一年的 PAH 患者中早期引入索塔西普显著降低了疾病进展和住院的风险，预示着早期靶向治疗的新范式。需要进一步的研究来确认长期益处和安全性。
资金和试验注册
这项试验由默克公司子公司默克夏普与多梅资助。试验在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT04811092）。
参考文献
McLaughlin VV, Hoeper MM, Badesch DB, et al. Sotatercept for Pulmonary Arterial Hypertension within the First Year after Diagnosis. N Engl J Med. 2025;393(16):1599-1611. doi:10.1056/NEJMoa2508170
