亮点
- 这项随机临床试验是首次严格评估PPV23是否能减少无既往心血管疾病的高危成年人的主要心血管事件。
- 在中位数为7年的随访期间，与安慰剂相比，PPV23疫苗并未显著减少致命或非致命急性冠状动脉综合征或缺血性卒中。
- 该研究因事件发生率低于预期而受限，减少了检测中等治疗效果的统计功效。
- 探索性分析显示，在全因死亡率、住院次数或心血管手术方面均无益处。
研究背景与疾病负担
心血管疾病（CVD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。急性冠状动脉综合征（ACS）和缺血性卒中是心血管相关死亡和残疾的主要贡献者。预防策略集中在控制高血压、高胆固醇血症、肥胖、糖尿病和吸烟等传统危险因素。
有趣的是，动物模型和观察性人类数据的荟萃分析证据表明，主要用于预防肺炎球菌感染的肺炎球菌多糖疫苗（PPV）可能对动脉粥样硬化有保护作用，后者是许多心血管事件的根本病理。提出的机制包括减少全身炎症和减弱动脉粥样硬化发展的交叉免疫反应。
尽管有这些实验和观察结果，但没有随机临床试验评估过PPV是否能在人类中减少主要心血管事件。这一未满足的临床问题激发了当前的研究。
研究设计
使用23价肺炎球菌多糖疫苗预防不良心血管事件的试验是一项双盲、安慰剂对照、平行组随机临床试验。该研究于2016年至2017年在澳大利亚六个中心进行，招募了4725名年龄在55至60岁之间的社区居民，他们至少有两个心血管危险因素（肥胖、高血压或高胆固醇血症），但没有既往心血管事件或早期肺炎球菌疫苗接种的具体指征。
参与者被随机分配接受23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23；默克公司生产的Pneumovax）或安慰剂（生理盐水注射）。主要复合结局是致命或非致命急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死）或缺血性卒中。通过全面的电子医疗记录使用ICD-10-AM代码在平均7年的随访期内确定结局。
分析使用竞争风险比例风险回归模型进行，按性别和研究中心分层。
关键发现
在4725名随机分配的参与者中（52%为男性；平均年龄58.0岁），2366人被分配到PPV23组，2357人被分配到安慰剂组。主要复合结局在两组之间没有统计学上的显著差异——PPV组发生了58例事件，安慰剂组发生了64例事件（风险比[HR] 0.90；95%置信区间[CI] 0.63至1.28；P = .57）。
次要/探索性结局，包括全因死亡率、所有原因的住院次数和心血管相关的住院手术，同样显示两组之间没有有意义的差异。
值得注意的是，事件发生率低于预期，这限制了检测中等治疗效果的统计功效。因此，虽然点估计值略有利于疫苗，但置信区间较宽，包括无效应或适度益处的可能性。
专家评论
这项具有里程碑意义的随机临床试验提供了高质量的证据，表明PPV23疫苗接种对无既往事件的中等心血管风险个体的主要心血管事件没有显著保护作用。
该研究的优势包括稳健的随机双盲设计、长期随访、基于全面电子健康记录的结局确定以及分层分析。
局限性在于队列中心血管结局的发生率低于预期，这降低了统计功效。仍然有可能在更高风险的患者或采用不同的疫苗接种计划（如产生不同免疫学特征的结合肺炎球菌疫苗）中出现益处。
目前的指南不推荐将肺炎球菌疫苗用于初级心血管预防。这些发现表明，不应将常规PPV23疫苗接种视为减少这一人群心血管事件的策略。机制研究表明，之前假设的抗动脉粥样硬化作用在人类中要么最小，要么需要额外的免疫调节干预。
结论
这项严格的随机临床试验表明，23价肺炎球菌多糖疫苗在大约七年内并未显著减少55至60岁、有多重心血管危险因素但无既往心血管事件的成人中的致命或非致命急性冠状动脉综合征和缺血性卒中的发生率。该研究因事件发生率低于预期而受限，导致功效降低。
这些发现为PPV23在这一人群中没有心血管保护作用提供了重要证据，表明应根据当前临床指南继续将肺炎球菌疫苗接种重点放在感染预防上，而不是心血管风险修饰。
未来的研究可以探讨其他疫苗类型或人群是否能实现心血管益处。
参考文献
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