亮点
• BRUIN 随机对照研究（Woyach 等，J Clin Oncol 2025）是首个非共价 BTK 抑制剂（pirtobrutinib）与共价 BTK 抑制剂（ibrutinib）在 BTKi 初治 CLL/SLL 中的头对头试验。
• Pirtobrutinib 达到了独立审查委员会（IRC）评估的总体缓解率（ORR）的预设非劣效性标准，无论是在意向治疗（ITT）人群中还是在复发/难治（R/R）队列中，且各亚组的 ORR 数值更高。
• 研究者评估的无进展生存期（PFS）倾向于 pirtobrutinib（特别是在初治患者中），并且 pirtobrutinib 的心房颤动/心房扑动和高血压发生率较低。
背景
慢性淋巴细胞白血病（CLL）及其主要组织表现型小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）通常由 B 细胞受体信号通路驱动。BTK 抑制剂通过靶向这一通路彻底改变了 CLL/SLL 的治疗格局。Ibrutinib 作为原型共价 BTK 抑制剂，展示了持久的缓解和生存获益，并广泛应用于复发性和一线疾病。然而，共价 BTK 抑制剂与脱靶毒性（尤其是心房颤动和高血压）及耐药机制相关——最显著的是 BTK C481 点突变，这些突变损害了共价结合。
Pirtobrutinib 是一种高选择性、口服可用的非共价（可逆）BTK 抑制剂，旨在抑制野生型 BTK 和常见耐药突变（包括 C481S）。先前的单臂数据显示 pirtobrutinib 在接受过共价 BTK 抑制剂治疗的患者中具有活性，并提示其具有良好的耐受性。迄今为止，尚未有非共价 BTKi 与共价药物在 BTKi 初治患者中的随机头对头比较，因此在早期治疗线中相对疗效和安全性的不确定性仍然存在。
研究设计
Woyach 及其同事进行了一项全球性的随机、开放标签试验，纳入了 662 名 BTKi 初治 CLL/SLL 患者。参与者以 1:1 的比例随机分配接受 pirtobrutinib 或 ibrutinib。该研究包括初治（TN）和复发/难治（R/R）患者，主要终点预先指定为独立审查委员会（IRC）在意向治疗（ITT）人群和 R/R 队列中评估的总体缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、其他疗效指标和安全性结果。所有随机分组的患者构成了主要分析的 ITT 队列。
关键发现
该试验达到了主要终点，并提供了具有临床意义的比较数据。
总体缓解率（IRC 评估）
在 ITT 人群中，IRC 评估的 ORR 为 pirtobrutinib 组 87.0%（95% CI，82.9 至 90.4）vs ibrutinib 组 78.5%（95% CI，73.7 至 82.9）。ORR 比率为 1.11（95% CI，1.03 至 1.19），双侧 P 值 < .0001 表明非劣效性。在预设的 R/R 亚组（n = 437）中，IRC-ORR 为 pirtobrutinib 组 84.0%（95% CI，78.5 至 88.6）vs ibrutinib 组 74.8%（95% CI，68.5 至 80.4）（ORR 比率 = 1.12；95% CI，1.02 至 1.24；双侧 P < .0001）。
在初治患者（n = 225）中，IRC-ORR 为 pirtobrutinib 组 92.9%（95% CI，86.4 至 96.9）vs ibrutinib 组 85.8%（95% CI，78.0 至 91.7），表明两种药物均具有强大的活性，但数值上 pirtobrutinib 更优。
无进展生存期
研究者评估的 PFS 在各分析人群中均倾向于 pirtobrutinib。报告的风险比为：
- ITT: HR 0.57（95% CI，0.39 至 0.83）
- R/R: HR 0.73（95% CI，0.47 至 1.13）
- TN: HR 0.24（95% CI，0.10 至 0.59）
这些 PFS 结果表明 pirtobrutinib 早期具有优势——尤其是在一线（TN）队列中——尽管需要更长时间的随访来确定这些差异的持久性和统计稳健性。
安全性和耐受性
安全性分析显示，pirtobrutinib 的心脏安全性优于 ibrutinib。特别是，pirtobrutinib 组的心房颤动/心房扑动和高血压发生率较低。作者强调 pirtobrutinib 组这些典型的 BTK 抑制剂心脏不良事件的发生率较低。研究者评估的不良事件谱与其他已知的 BTK 抑制剂的耐受性一致；报告未指出 pirtobrutinib 在试验人群中出现意外毒性。
评估的一致性
研究者评估的 ORR 结果与 IRC 评估的结果一致，支持疗效信号的可靠性。
临床解读
这些数据标志着 CLL 治疗的重要转折点。非劣效性以及数值上更高的缓解率加上早期 PFS 优势使 pirtobrutinib 成为 BTKi 初治患者的可信替代药物。其机制原理支持这一点：作为一种可逆、高选择性的 BTK 抑制剂，pirtobrutinib 对常见的共价 BTKi 耐药突变（如 C481S）仍保持活性，并可能避免一些导致心律失常和血压升高的脱靶激酶相互作用。
在初治患者中更明显的 PFS 获益令人感兴趣，这可能反映了多种因素：一线患者的内在疾病生物学、较少的竞争性耐药机制或耐受性差异导致更大的连续药物暴露。然而，报告时的随访时间相对较短，持久获益和总生存差异需要更长时间的观察。
专家评论和局限性
该试验的优势包括随机设计、大样本量、纳入初治和复发/难治患者以及 IRC 评估的反应。然而，应考虑以下几个局限性：
- 开放标签设计：研究者和患者知道分配的治疗，这可能影响主观不良事件和研究者评估终点的报告，尽管 IRC 评估的 ORR 有助于减轻对主要终点的偏倚。
- 随访时间：PFS 和长期安全性结论在事件数据成熟和延长观察后仍处于初步阶段，以评估晚期毒性（如继发性恶性肿瘤、累积心血管事件）和长期耐受性。
- 亚组细节：报告提供了总体亚组总结，但详细的分子亚组分析（如 del(17p)、TP53 突变、IGHV 状态）及其与治疗结局的相互作用对于指导个体化治疗决策至关重要，并应在更长时间的随访后报告。
- 剂量和管理策略的比较：剂量中断、支持治疗和不良事件管理的差异可能影响结局；关于这些管理策略的详细数据将增强解释。
从机制上讲，可逆 BTK 抑制在规避 C481 突变介导的耐药性和潜在减少脱靶效应方面具有理论优势，但实际的比较毒性和耐药进化模式需要在临床试验之外进行表征。
实践意义
对于治疗 CLL/SLL 的临床医生，这些结果表明 pirtobrutinib 与 ibrutinib 相比是一线和后续治疗的可行选择，具有相似或更好的疗效和更佳的心脏安全性。患者选择将是个体化的：已有心房颤动、未控制的高血压或其他心血管合并症的患者可能更受益于心脏不良事件发生率较低的 BTKi。相反，长期比较数据和可及性考虑（监管批准、成本、药品目录可用性）将影响采用。
结论
Woyach 等报告了首个非共价 BTK 抑制剂（pirtobrutinib）与共价 BTKi（ibrutinib）在 BTKi 初治 CLL/SLL 中的随机头对头比较。Pirtobrutinib 在 ITT 和 R/R 人群中达到了非劣效的 IRC 评估 ORR，显示出早期 PFS 趋势良好——尤其是在初治患者中——并表现出较低的心房颤动/心房扑动和高血压发生率。这些发现支持 pirtobrutinib 作为有前景的治疗选择，可能改变 BTKi 局面，但长期疗效、持久性和全面的安全性数据对于完全定义其角色至关重要。
资金来源和临床试验注册号
该论文报告的试验由原出版物（Woyach JA 等，J Clin Oncol. 2025）中列出的资助方资助和领导。读者应查阅发表的文章以获取具体的资金披露信息。试验注册标识符在主要报告中提供（参见 Woyach 等，J Clin Oncol. 2025 Dec 7: JCO2502477）。
参考文献
1. Woyach JA, Qiu L, Grosicki S, et al. Pirtobrutinib Versus Ibrutinib in Treatment‑Naïve and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. J Clin Oncol. 2025 Dec 7: JCO2502477. doi: 10.1200/JCO-25-02477 . Epub ahead of print. PMID: 41353787 .
2. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med. 2014;371:213-223. （确立 ibrutinib 在复发 CLL 中疗效的基础试验）
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