亮点
1. 机械敏感离子通道 PIEZO1 在 2 型遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT) 病变的内皮细胞中过表达。
2. 在 Alk1 敲除小鼠模型中，基因删除和药理学抑制 PIEZO1 可减少动静脉畸形 (AVM) 的形成。
3. PIEZO1 信号通路调节包括 VEGFR2/AKT、ERK5-p62-KLF4 和内皮一氧化氮合酶在内的关键下游通路，减轻缺氧、炎症和内皮增殖。
4. 靶向 PIEZO1 是预防 ALK1 相关血管疾病的 AVM 的有前景的治疗策略。
研究背景与疾病负担
遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT) 是一种罕见但可能致残的遗传性血管疾病，其特征是动静脉畸形 (AVM) 的发展。AVM 是动脉和静脉之间的异常直接连接，绕过了毛细血管床，导致出血、缺血和高输出量心力衰竭的风险增加。2 型 HHT 主要由激活素受体样激酶 1 (ALK1) 基因的功能丧失突变引起，该基因是一种参与转化生长因子-β (TGF-β) 信号传导的受体，对血管生成和血管重塑具有关键调节作用。目前，针对 HHT 相关 AVM 的治疗选择有限，主要集中在症状管理或侵入性干预上，没有特定的分子疗法可用。
AVM 的发展涉及复杂的信号串扰，包括在 ALK1 缺陷中血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)-磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 通路的过度激活。然而，驱动血管畸形的分子改变的完整谱系尚未完全理解。这一知识空白阻碍了靶向治疗的发现，这些治疗可以预防或逆转 AVM 的发展。Park 等人 (2025) 的研究利用前沿的单细胞 RNA 测序和机制实验，揭示了 AVM 发病机制的新介质，重点关注机械敏感离子通道 PIEZO1 及其在 ALK1 缺陷血管中调节内皮对剪切应力反应的作用。
研究设计
本研究使用内皮细胞特异性 Alk1 敲除小鼠来模拟 2 型 HHT。单细胞 RNA 测序用于分析 Alk1 缺陷和对照小鼠视网膜中内皮细胞的转录组，从而识别具有异常动静脉身份和信号通路的细胞簇。通过分子分析确认了人类和小鼠 HHT 病变中 PIEZO1 的表达。
为了测试因果关系和治疗潜力，在 Alk1 敲除小鼠中进行了 Piezo1 的基因删除。还评估了选择性 PIEZO1 阻断剂在减少 AVM 形成方面的疗效。全面评估了包括 VEGFR2/AKT、ERK5-p62-KLF4 和内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 在内的下游信号级联，以及缺氧、炎症和细胞增殖的标志物，以阐明机制通路。
主要发现
分析显示，Alk1 突变内皮细胞的一个独特簇表现出失调的动静脉身份和与流体剪切应力反应、缺氧、炎症、细胞周期进展和 VEGFR2/PI3K/AKT 信号通路相关的基因显著过表达。值得注意的是，已知介导内皮对机械力反应的机械敏感离子通道 PIEZO1 在这些细胞以及患者的 HHT 病变中显著上调，表明其在 AVM 发病机制中的关键效应器作用。
功能上，在 Alk1 缺陷小鼠中删除 Piezo1 导致 AVM 发生率和大小显著降低，证明了该通道的因果作用。互补的药理学抑制再现了这些保护效果。相反，Piezo1 的过表达加剧了由 ALK1 配体阻断引起的 AVM 形成，进一步证实了增强的 PIEZO1 活性的致病作用。
机制研究表明，PIEZO1 抑制使升高的 VEGFR2/AKT 信号正常化，减弱了与内皮可塑性和炎症相关的 ERK5-p62-KLF4 通路激活，并减少了 eNOS 过度活跃。这些变化共同减轻了 ALK1 缺陷血管中的缺氧、内皮增殖和炎症反应，这些都是异常血管重塑和 AVM 形成的关键贡献者。
专家评论
该研究巧妙地整合了分子和生理数据，揭示了 PIEZO1 作为 ALK1 相关血管病理中的机械转导器的中心作用。它扩展了对 AVM 发展的理解，超出了经典的血管生成信号，涉及到剪切应力介导的离子通道信号。鉴于血液流动的动态机械环境和内皮细胞对流动变化的已知敏感性，这一点尤为重要。
尽管这些发现令人鼓舞，但临床转化需要谨慎考虑。PIEZO1 抑制剂在人体中的特异性和安全性仍有待确定，调节机械转导通路的潜在系统效应也需要彻底调查。此外，小鼠模型与人类之间的种间差异要求在临床样本中确认结果并最终进行临床试验。
重要的是，这项研究为 HHT 的个性化医疗方法开辟了道路，确定了高 PIEZO1 表达的患者亚群，他们可能最受益于靶向治疗。将其与当前对 HHT 中 TGF-β 通路中断的理解相结合，可以进一步完善治疗策略。
结论
Park 等人提供的证据表明，PIEZO1 过表达是 2 型遗传性出血性毛细血管扩张症中 AVM 形成的新分子驱动因素。靶向 PIEZO1 信号通路减轻了与 ALK1 缺陷相关的异常内皮反应，提供了一个有前景的治疗靶点，以预防或限制血管畸形。这项工作推进了对 HHT 发病机制的机制理解，并强调了开发新的、更有效的药物干预措施以解决血管医学中的关键未满足需求的潜力。
需要进一步的研究来验证这些发现并在临床上开发安全的 PIEZO1 靶向疗法，供患者使用。尽管如此，这项研究标志着在解码 AVM 的复杂生物学并将其转化为 HHT 患者的临床益处方面迈出了重要的一步。
参考文献
- Park H, Lee S, Furtado J, Robinson M, Antaya RJ, Oh SP, Hong YK, Schwartz MA, Young LH, Eichmann A. PIEZO1 Overexpression in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Arteriovenous Malformations. Circulation. 2025 Sep 2;152(9):599-615. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073630. Epub 2025 Jul 16. PMID: 40665909; PMCID: PMC12270330.
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