引言：无限期免疫治疗的困境
免疫检查点阻断 (ICB) 的出现从根本上改变了晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后。然而，随着越来越多的长期应答者出现，一个关键的临床问题仍未得到解答：治疗应该持续多长时间？当前指南通常默认无限期治疗或固定两年的治疗期限，但这些方法均缺乏坚实的生物学证据支持。无限期治疗不仅增加了累积免疫相关不良事件 (irAEs) 的风险，还给全球医疗系统带来了巨大的经济负担。
来自德国国家基因组医学肺癌网络 (nNGM) 的最新数据表明，我们可能正在过度治疗相当一部分患者。通过利用 PET/CT 作为深分子反应的功能成像替代指标，临床医生可以安全地停止治疗，通过更严格的监测和早期干预抵抗或新的原发恶性肿瘤，从而潜在地改善生存结果。
nNGM 分析亮点
- PET/CT 指导下停用 ICB 与继续治疗相比，死亡风险降低 65%（HR 0.35；p = 0.002）。
- 停药组患者的平均治疗时间减少了 18 个月，显著降低了毒性风险和成本。
- 进展时系统重新活检显示，28% 的病例实际上并非耐药性疾病，而是需要不同管理的第二原发肺癌 (SPLC)。
- 停药后的大多数进展事件通过局部消融治疗而非全身化疗成功管理。
研究设计和患者人群
这项回顾性队列研究分析了在一线 ICB 方案中至少获得两年疾病控制的 455 名患者，涉及 21 个 nNGM 中心。研究人群分为两组：A 组 (n=126)，基于 PET/CT 指导停止治疗；B 组 (n=329)，患者继续接受 ICB 而没有结构化的 PET/CT 指导停药方案。
主要终点是总生存期 (OS)。次要终点包括治疗持续时间、进展事件的性质以及对持续或进展疾病的患者进行的全面基因组谱型分析、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 定量和空间转录组学分析。
关键发现：生存率和治疗持续时间
结果令人瞩目。经过中位随访 55 个月后，PET/CT 指导下停药组 (A 组) 的中位总生存期尚未达到。相比之下，继续治疗组 (B 组) 的中位 OS 为 82 个月。危险比 0.35 表明结构化停药策略具有显著的生存优势。
或许更重要的是，这一生存优势是在显著减少药物暴露的情况下实现的。A 组的中位治疗时间为 27 个月，而 B 组为 45 个月。这表明 ICB 的生物效应——可能由长寿命记忆 T 细胞介导——在药物从体内清除后仍然持久存在，前提是已经达到了深度功能反应。
SPLC 揭示：并非所有进展都是耐药
nNGM 研究中最具临床影响力的发现之一是系统重新活检的结果。在 A 组中，28% 的表观进展性疾病患者实际上被诊断为第二原发肺癌 (SPLC)。这一区分至关重要；虽然获得性耐药通常需要改变全身治疗方案，但 SPLC 往往可以通过手术或立体定向体部放疗 (SBRT) 进行根治性治疗。
多模态谱型分析显示，这些 SPLC 的生物学特征与原发转移病灶明显不同。它们通常表现出原发性耐药特征，如 PD-L1 表达低、肿瘤突变负荷 (TMB) 低和“免疫冷”微环境。通过结构化监测程序早期识别这些病例，可以进行更有效的局部临床干预。
管理进展：局部与全身干预
该研究还强调了如何管理长期应答者的进展方式发生了变化。在 PET/CT 指导组中，53% 的进展事件仅通过局部消融治疗管理。而在继续治疗组中，这一比例仅为 17%。这表明通过停止全身治疗并密切监测，临床医生可以更好地发现适合局部控制的寡进展性疾病，从而在无需使用有毒挽救化疗的情况下延长生存窗口。
专家评论：生物学合理性及临床意义
停药组的优势对于习惯于“越多越好”理念的肿瘤学家来说可能显得反直觉。然而，从免疫学角度来看，这是合理的。长期暴露于 ICB 可能导致 T 细胞耗竭，即本应对抗肿瘤的细胞因过度刺激而变得功能失调。无治疗间隔可能使免疫系统保持更强大的记忆状态。
此外，SPLC 的高发生率强调了当长期应答者出现新病灶时，应首先进行活检的重要性。临床医生不应假设每个新结节都是原免疫治疗的失败。nNGM 数据表明，PET/CT 是识别哪些患者已达到“代谢静止”状态（此时继续治疗不再增加价值）的优秀工具。
然而，重要的是要承认这项研究的局限性。作为一项回顾性分析，存在选择偏倚的风险——被选中停药的患者可能具有更有利的基线特征。尽管研究人员使用了稳健的统计方法来解决这个问题，但最终的答案将来自正在进行的 nNGM 网络内的前瞻性非劣效随机试验。
结论：迈向新的标准治疗
nNGM 研究为转移性肺癌长期应答者提供了一个有说服力的论据，支持结构化、PET/CT 指导下的停药策略。这种方法不仅保护患者免受不必要的毒性和降低医疗成本，还可以通过早期检测第二原发癌和寡进展性疾病来提供生存优势。
目前，临床医生应考虑将 PET/CT 作为完成两年 ICB 治疗患者决策过程中的有价值工具。如果患者处于完全代谢反应状态，讨论停药的安全性和潜在益处不仅是适当的，而且是有证据支持的。
参考文献
- Frost N, Joosten M, Franzen J, et al. PET/CT-Guided Management of Immune Checkpoint Blockade and Post-Treatment Multi-Modal Profiling in Long-Term Responders with Metastatic Lung Cancer in the National Network Genomic Medicine Lung Cancer Germany (nNGM). Ann Oncol. 2025;S0923-7534(25)06329-X.
- Hellmann MD, et al. Duration of Response to Pembrolizumab in Patients with Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020.
- Garon EB, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced NSCLC Treated With Pembrolizumab: KEYNOTE-001. J Clin Oncol. 2019.
