亮点
帕博利珠单抗联合铂类化疗在晚期阴茎鳞状细胞癌（PSCC）中达到了39.4%的总体缓解率。治疗表现出可管理的安全性，无治疗相关死亡。这是首个临床试验证据支持免疫检查点抑制剂联合化疗作为晚期PSCC的一线治疗方案，该疾病历史上预后较差且治疗进展有限。
研究背景和疾病负担
晚期阴茎鳞状细胞癌（PSCC）是一种罕见但侵袭性的恶性肿瘤，主要影响资源有限地区的男性。历史上，晚期或转移性疾病的主要治疗选择是铂类化疗，生存改善有限。预后仍然较差，中位总生存期通常不足一年。与其他许多实体瘤不同，PSCC在过去几十年中没有受益于显著的治疗创新，突显了对新型、有效且耐受性良好的治疗策略的迫切需求。针对程序性死亡-1（PD-1）通路的免疫检查点抑制剂已经改变了其他鳞状细胞癌的治疗格局，为探索这一策略在PSCC中的应用提供了生物学依据。
研究设计
HERCULES（LACOG 0218）试验是一项前瞻性、2期、单臂、非随机临床研究，于2020年8月至2022年12月在巴西11个中心进行。该试验纳入了37名患有晚期PSCC的患者，这些患者的疾病特征为转移性、复发性或局部晚期，不适合根治性治疗。患者的中位年龄为56岁（范围30-76岁）。治疗方案包括氟尿嘧啶（1000 mg/m²/天，静脉注射，第1-4天）、顺铂（70 mg/m²，静脉注射，第1天；卡铂AUC 5作为替代），联合帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每三周一次，共六个周期。此后，继续每三周一次的帕博利珠单抗单药治疗，最多34个周期。主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的总体缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性，随访时间为24个月。
关键发现
在37名入组患者中，有33名可评估疗效。ORR为39.4%（95% CI：22.9%–57.9%），表明相当比例的患者实现了部分或完全肿瘤缓解。中位无进展生存期为5.4个月（95% CI：2.7–7.2），中位总生存期为9.6个月（95% CI：6.4–13.2），中位随访时间为24个月。
安全性分析显示，91.9%的患者出现治疗相关不良事件（AEs），其中51.4%的患者出现3级或4级事件。最常见的不良反应包括血液学毒性和胃肠道症状。21.6%的患者出现任何级别的免疫相关AEs，5.4%的患者出现3级或4级免疫介导的事件，如肺炎或结肠炎。重要的是，没有治疗相关死亡，表明尽管使用了联合治疗方案，但仍具有可接受的安全性。
这些发现使帕博利珠单抗联合铂类化疗成为一种可行的一线治疗方案，适用于历史上仅接受化疗治疗的患者群体，后者ORR约为20%-30%，且生存结局较差。此外，观察到的持久缓解表明免疫调节与细胞毒性化疗之间存在相加或协同效应。
专家评论
HERCULES试验提供了支持检查点抑制剂联合化疗在晚期PSCC中的开创性临床证据。主要研究者之一Sabino Marques Monteiro博士强调，“将免疫疗法整合到治疗武器库中，可以显著改变晚期阴茎癌的自然病程，这几十年来几乎没有变化。”
然而，由于研究的单臂设计和样本量有限，广泛采用需要谨慎。需要更大规模的随机对照试验和生物标志物分析来优化患者选择和治疗持续时间。此外，了解PSCC的肿瘤微环境和PD-L1表达可以提供关于反应变异性的见解。
虽然免疫检查点抑制剂在其他鳞状细胞癌中已建立作用，但本试验的成功强调了其适用性的扩展。可管理的安全性缓解了对联合治疗模式在这一往往脆弱的患者群体中增加毒性的担忧。
结论
HERCULES试验标志着晚期PSCC管理的重大进展，通过证明帕博利珠单抗联合铂类化疗在临床上具有显著的肿瘤控制效果和可接受的安全性。这些结果开启了一种新的治疗范式，将免疫调节与传统化疗结合，用于历史上传统系统治疗选择有限的恶性肿瘤。正在进行和未来的试验应旨在确认这些发现，识别预测生物标志物，并探索与新型药物的组合，以进一步改善这一具有挑战性的疾病的预后。
参考文献
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