研究背景及疾病负担
肥胖是全球健康面临的重大挑战，通过增加心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症的风险，显著提高了发病率和死亡率。尽管饮食和体育活动等生活方式干预措施是肥胖管理的基础，但持续的体重减轻往往难以实现。包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在内的药物治疗方案已证明有效。这些药物通过肠促胰岛素途径减少食欲并改善代谢参数。然而，目前大多数可用的GLP-1受体激动剂是基于肽的，需要皮下注射，这可能限制了患者的接受度和依从性。Orforglipron是一种小分子、非肽类口服GLP-1受体激动剂，旨在解决这些问题，可能扩大肥胖管理的治疗可及性和依从性。
研究设计
ATTAIN-1试验是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估Orforglipron在无糖尿病的肥胖成人中的疗效和安全性。共有3127名参与者以3:3:3:4的比例随机分配，分别接受每日一次的6 mg、12 mg或36 mg剂量的口服Orforglipron或匹配的安慰剂。所有参与者被鼓励在整个72周的治疗期间遵循健康的饮食和体育活动方案。主要终点是从基线到第72周的体重百分比变化，根据意向治疗人群的治疗方案估计值进行测量。次要终点包括体重减轻的分类阈值、腰围、血压、血脂谱的变化以及安全性评估。
关键发现
与安慰剂相比，Orforglipron表现出剂量依赖性的、具有临床意义的体重减轻。在第72周时，6 mg剂量组的平均体重减轻百分比为-7.5%（95% CI，-8.2至-6.8），12 mg剂量组为-8.4%（95% CI，-9.1至-7.7），36 mg剂量组为-11.2%（95% CI，-12.0至-10.4），而安慰剂组为-2.1%（95% CI，-2.8至-1.4），所有比较均达到统计学显著性（P < 0.001）。重要的是，在最高剂量组中，超过一半（54.6%）的患者实现了至少10%的体重减轻，36.0%的患者实现了15%或更多的体重减轻，18.4%的患者达到了20%或更多的体重减轻，而安慰剂组的相应比例显著较低（分别为12.9%、5.9%和2.8%）。
还观察到了额外的代谢益处，包括与安慰剂相比，腰围、收缩压、甘油三酯和非HDL胆固醇水平的统计学显著改善。这些结果进一步强调了Orforglipron与其他GLP-1受体激动剂一致的有利心血管代谢影响。
关于安全性，导致治疗中断的不良事件在Orforglipron组（范围从5.3%到10.3%）中更为常见，而在安慰剂组为2.7%。最常见的不良事件是胃肠道性质的（如恶心、呕吐、腹泻），通常为轻度至中度，反映了已知的GLP-1受体激动剂的副作用特征。在72周的研究期间未出现意外的安全信号。
专家评论
ATTAIN-1试验提供了令人信服的证据，表明作为口服给药的小分子GLP-1受体激动剂，Orforglipron在缺乏糖尿病的肥胖成人中提供了强大且持久的体重减轻。这代表了相对于注射用GLP-1药物的重大进展，通过简化给药方式并可能提高患者的依从性。特别是在36 mg剂量下的体重减轻幅度接近使用如司美格鲁肽等肽类药物所见，但无需注射。
机制上，Orforglipron模仿内源性GLP-1活性，减少食欲，减缓胃排空，并增强饱腹感——这是其抗肥胖作用的关键途径。观察到的代谢改善表明对心血管风险因素的有益下游效应。
然而，仍有一些考虑事项。超过72周的普遍性需要更长期的研究来评估持续的疗效和安全性。排除患有糖尿病的患者限制了初始适用性，但为该人群的进一步调查奠定了基础。此外，虽然胃肠道副作用大多为轻度至中度，但管理策略和患者咨询对于优化耐受性至关重要。
试验设计严谨，样本量大，终点明确，增强了对结果的信心。然而，与其他肥胖药物治疗的头对头比较将有助于界定相对疗效并指导临床决策。鉴于其口服配方，Orforglipron可以填补不愿使用注射剂或经历注射部位反应的患者的空白。
结论
Orforglipron作为一种有前途的新口服肥胖药物，展示了72周内显著且持续的体重减轻，同时改善了心血管代谢参数。其安全性特征与已建立的GLP-1受体激动剂一致，主要表现为轻度至中度的胃肠道不良反应。有效的口服GLP-1受体激动剂的可用性有可能通过提高患者的依从性和扩大治疗选择来改变肥胖治疗模式。
未来的研究应集中在评估长期结果、不同患者群体（包括2型糖尿病患者）的有效性以及与现有治疗方法的比较有效性上。将Orforglipron整合到临床实践中将补充生活方式的改进努力，解决肥胖管理中的巨大未满足需求。
