亮点
- 橙剂暴露 (AOE) 与肢端黑色素瘤 (AM) 的风险显著增加相关，调整后的比值比范围从 1.27 到 1.31。
- 当前吸烟与 AM 风险表现出悖论性的反向关联，类似于某些其他非紫外线相关癌症的模式。
- 肢端黑色素瘤的风险因素与非肢端皮肤黑色素瘤 (CM) 有显著差异，特别是在紫外线相关前驱病变（如日光性角化病和角质细胞癌）的患病率方面。
- 该研究利用强大的自然语言处理 (NLP) 管道，在庞大的退伍军人事务部 (VA) 医疗系统中识别 AM 病例，提供了较高的统计功效。
背景：肢端黑色素瘤的独特挑战
肢端黑色素瘤 (AM) 是黑色素细胞恶性肿瘤谱系中的一个独特临床和生物学实体。与更常见的非肢端皮肤黑色素瘤 (CM) 不同，后者主要由紫外线 (UV) 辐射引起的 DNA 损伤驱动，AM 发生于无毛发的皮肤上——特别是手掌、足底和甲床（甲下部位）。由于这些区域通常被阳光直接照射较少，因此 AM 的发病机制长期以来一直被认为涉及不同的基因改变和环境触发因素。
流行病学上，虽然 AM 在白皮肤人群中占黑色素瘤的一小部分，但在肤色较深的人群中占黑色素瘤的比例较高。尽管其临床重要性和晚期表现，但与 CM 相比，AM 的具体风险因素仍不甚明了。对于美国退伍军人这一具有独特环境和职业暴露的人群来说，了解这些风险是一个重要的临床和政策问题。
研究设计：全面的嵌套病例对照分析
为了填补关于 AM 风险因素的知识空白，研究人员在退伍军人事务部 (VA) 医疗系统内进行了一项大规模的嵌套病例对照研究，时间跨度为 2000 年至 2024 年。研究人群主要由男性退伍军人组成，反映了军事人口的历史特征。
病例识别和匹配
通过 VA 癌症登记系统和应用于电子病理报告的经过验证的自然语言处理 (NLP) 管道，识别出组织学确诊的 AM 病例。这种复杂的方法允许准确提取解剖部位数据，这些数据在标准登记系统中往往缺失或编码不良。
每个 AM 病例以 1:4 的比例与两个不同的对照组匹配：
- 非肢端皮肤黑色素瘤 (CM) 对照组：用于识别肢端亚型特有的因素。
- 无黑色素瘤诊断的对照组：用于识别发展 AM 的一般风险因素。
匹配标准包括诊断年份和门诊就诊频率，以控制医疗保健利用偏差。排除了黏膜或眼黑色素瘤患者，以保持对皮肤和肢端亚型的关注。
暴露和变量
研究人员评估了一系列潜在的风险因素，包括人口统计数据（年龄、性别、种族/民族、城乡分布）、军事特定暴露（军种、橙剂暴露）、合并症（NCI 合并症指数）、生活方式因素（吸烟、酒精使用、BMI）和皮肤病史（痣、角质细胞癌、日光性角化病和皮肤科就诊频率）。
关键发现：橙剂、吸烟和临床前驱病变
该研究包括 1,292 名 AM 患者，中位年龄约为 70 岁。绝大多数（94%）为男性。结果为这一黑色素瘤亚型的病因学提供了几个突破性的见解。
橙剂的作用
最重要的发现之一是橙剂暴露 (AOE) 与肢端黑色素瘤之间的关联。与 CM 对照组相比，AOE 使 AM 的发生几率增加了 31%（AOR, 1.31；95% CI, 1.06-1.62），与无任何黑色素瘤的对照组相比，增加了 27%（AOR, 1.27；95% CI, 1.04-1.56）。这一发现对越战时期的退伍军人尤为重要，表明橙剂中的化学成分（如 2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英 (TCDD)）可能在非紫外线相关黑色素瘤的致癌过程中起作用。
吸烟悖论
研究观察到当前吸烟与 AM 之间存在统计学显著的反向关联。当前吸烟者的 AM 发生几率比 CM 对照组低 35%，比健康对照组低 50%。尽管这看似违反直觉，但在其他皮肤病和非皮肤病条件下也观察到了类似的反向关联。然而，研究人员强调，这并不意味着吸烟具有保护作用，而是指向了一个复杂的生物学相互作用，可能涉及芳烃受体 (AhR) 通路或尼古丁对黑素细胞信号的影响。
皮肤病前驱病变和紫外线标记
与健康对照组相比，既往诊断为角质细胞癌 (KC) 和日光性角化病 (AK) 与 AM 的发生几率较高。然而，当 AM 与 CM 进行比较时，AM 患者显著较少有 AK 或 KC 病史。这强化了这样一种理论，即尽管 AM 患者可能具有一些一般的皮肤癌易感性，但他们缺乏传统皮肤黑色素瘤患者典型的重度累积紫外线损伤特征。
专家评论：机制见解和临床意义
橙剂与肢端黑色素瘤之间的关联为退伍军人健康提供了一个新的视角。TCDD 是橙剂的主要污染物，是一种已知的芳烃受体 (AhR) 强效激活剂。AhR 通路涉及细胞增殖、分化和免疫反应。在皮肤的背景下，该通路的失调理论上可能有助于未经常暴露于阳光下的区域黑色素细胞病变的发展。
从临床角度来看，这些发现表明，治疗越战时期退伍军人的医生在皮肤检查时应特别警惕。虽然常规的黑色素瘤筛查通常集中在阳光暴露的区域，但这些数据强调了进行全面皮肤检查的必要性，包括手掌、足底和指甲床，尤其是在有除草剂暴露史的人群中。
此外，关于吸烟和 BMI（显示出不同的关联）的数据表明，患者的代谢和系统环境在 AM 发展中起着不同于阳光引起的局部 DNA 损伤的作用。AM 组与 CM 组相比，AK 和 KC 的患病率较低，这可以作为临床标志；具有肢端病变但其他“干净”（非阳光损伤）皮肤的患者仍应高度怀疑 AM。
结论：呼吁有针对性的警惕
这项研究代表了对退伍军人中肢端黑色素瘤风险因素的最大规模调查之一。通过确定橙剂暴露是一个重要的风险因素，该研究为扩大服务相关条件的清单和改进高危退伍军人的筛查协议提供了基础。
这些发现还突显了肢端和非肢端黑色素瘤之间的生物学差异。随着我们向个性化医学迈进，将 AM 作为一个具有独特环境触发因素的独特实体来认识——而不仅仅是皮肤黑色素瘤的一种变异——对于制定有效的预防和早期检测策略至关重要。未来的研究应集中于像 TCDD 这样的化学暴露如何影响肢端黑素细胞的转化，以及这些见解是否可以导致针对这种侵袭性黑色素瘤亚型的靶向疗法。
参考文献
1. Hwang JC, Huhmann LB, Cho K, et al. Identification of Risk Factors for Acral Melanoma in US Veterans. JAMA Dermatol. Published online February 4, 2026. doi:10.1001/jamadermatol.2025.5827
2. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353(20):2135-2147.
3. Bradford PT, Goldstein AM, McMaster ML, Tucker MA. Acral lentiginous melanoma: incidence and survival patterns in the United States, 1986-2005. Arch Dermatol. 2009;145(4):427-434.
