亮点
- 非奈利酮是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA)，可显著降低射血分数 (LVEF) ≥40% 的患者心血管 (CV) 死亡和总恶化心力衰竭 (HF) 事件的复合风险。
- 治疗益处在整个射血分数谱中一致，包括常被忽视的‘射血分数改善的心力衰竭’(HFimpEF) 患者。
- 非奈利酮通过减少新发糖尿病的风险 24%，显示出独特的代谢益处。
- 无论患者的虚弱状态、BMI 或共病情况（如慢性阻塞性肺病和房颤），临床疗效仍然稳健。
- 治疗开始时观察到 eGFR 初期下降，但与不良长期结果无关，不应触发过早停药。
背景
射血分数轻度降低的心力衰竭 (HFmrEF) 和射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 占全球所有心力衰竭病例的大约一半。与射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 不同，这些患者的治疗选择历来有限，直到 SGLT2 抑制剂的出现。盐皮质激素受体 (MR) 过度激活已知会驱动心肌纤维化、炎症和不良重塑。传统的甾体类 MRAs（螺内酯和依普利酮）在 HFpEF 中的结果参差不齐（例如，TOPCAT 试验），且常因高钾血症和激素副作用而受限。非奈利酮是一种具有高效力和选择性的非甾体 MRA，最近在 FINEARTS-HF 试验中进行了评估，以解决这一未满足的需求。该试验成功达到了主要终点，标志着心血管医学的一个重要里程碑。
主要内容
主要疗效和分层结局分析
FINEARTS-HF 试验随机分配了 6,001 名患者接受非奈利酮或安慰剂治疗。主要终点——CV 死亡和总恶化 HF 事件的复合指标——显示显著降低（率比 [RR] 0.84；95% CI 0.74-0.95）。为了进一步精炼临床影响，研究人员对分层复合终点（CV 死亡 > HF 住院 > 紧急 HF 就诊）应用了赢统计方法。赢比率为 1.17（p=0.010），其中 HF 住院贡献了整体治疗益处的最大部分。获益早在随机化后 60 天即可见，强调了非奈利酮保护作用的快速起效。
射血分数谱：从 HFmrEF 到 HFimpEF
FINEARTS-HF 的一个关键发现是治疗益处在整个 LVEF 谱中的一致性。亚组分析将患者分为 LVEF <50%、50%-60% 和 ≥60%。非奈利酮在所有组中均降低了主要结局的风险（P-交互作用 = 0.70）。此外，该试验包括了射血分数改善的心力衰竭 (HFimpEF) 患者，定义为先前 LVEF <40% 后升至 ≥40%。尽管他们的‘改善’状态，这些患者仍处于高 CV 事件风险。非奈利酮在 HFimpEF 中的治疗益处与总体人群一致，尽管这些患者表现出更高的低血压倾向。
代谢和肾脏影响
预先指定分析中最引人注目的发现之一是非奈利酮对血糖状态的影响。基线无糖尿病的患者中，非奈利酮将新发糖尿病的风险降低了 24%（风险比 [HR] 0.76）。这表明非奈利酮可能在改变代谢风险方面具有超出其血流动力学效应的作用。关于肾功能，非奈利酮使尿白蛋白/肌酐比值 (UACR) 降低了 30%。虽然急性 eGFR 下降 (≥15%) 在非奈利酮组更常见（23% 对 13.4% 安慰剂组），但这种‘下降’并未与更差的后续结果相关联，类似于 SGLT2 抑制剂的肾动态。
脆弱人群：虚弱和肥胖
由于感知风险，虚弱患者经常被治疗不足。FINEARTS-HF 显示研究人群中 37.3% 为‘最虚弱’（III 级）。非奈利酮的疗效和安全性（低血压、高钾血症）不受虚弱状态的影响，支持其在老年人和多病共存人群中的使用。同样，在肥胖患者中，脂肪细胞衍生的醛固酮可能加剧心力衰竭，非奈利酮的益处是一致的，数据表明在较高 BMI 的患者中绝对风险降低更大（P-交互作用作为连续变量 = 0.005）。
共病：慢性阻塞性肺病和房颤
慢性阻塞性肺病 (COPD) 经常使心力衰竭管理复杂化并恶化预后。在 FINEARTS-HF 中，12.9% 的参与者患有 COPD。无论 COPD 状态如何，非奈利酮在临床事件和症状（KCCQ-TSS）方面的益处完全一致，解决了之前 MRA 研究中提出的问题，即肺部疾病可能改变治疗反应。房颤 (AF) 状态也未改变非奈利酮的疗效。有趣的是，观察到新发 AF 减少的趋势（SHR 0.77），尽管未达到正式统计学意义（p=0.09）。
专家评论
FINEARTS-HF 的大量数据将非奈利酮定位为 HFmrEF 和 HFpEF 的基础治疗。非奈利酮的非甾体结构使其组织分布和安全性与螺内酯不同，尤其是激素副作用的风险较低，可能提供更平衡的心肾保护。
临床医生的关键要点是 eGFR 的管理。初期下降应被视为减少肾小球内压的生理表现——这一机制可能有助于长期的肾保护。因轻微 eGFR 下降而停药可能会剥夺患者重要的生存和症状改善益处。此外，新发糖尿病的减少为 MRA 类药物增添了独特的维度，表明早期启动可能具有系统性代谢优势。
尽管有这些优势，试验可能不足以显示全因死亡率或特定死亡模式（如猝死与心力衰竭死亡）的明确减少，尽管趋势是有利的。与安慰剂相比，高钾血症的更高发生率仍然是一个需要考虑的因素，特别是对于基线慢性肾病患者，需要常规监测钾水平。
结论
非奈利酮是射血分数 ≥40% 的心力衰竭治疗武器库中的变革性补充。FINEARTS-HF 试验的证据证实，非奈利酮可以减少心力衰竭恶化的负担，并改善整个临床谱系患者的生活质量，从虚弱的老年人到肥胖者，再到有复杂共病如 COPD 和糖尿病的患者。未来的临床指南预计将反映这些发现，可能使非甾体 MRAs 成为标准治疗，与 SGLT2 抑制剂一起用于这一具有挑战性的患者群体。
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