亮点
- 盐酸美托吡嗪 (NG101)，一种外周限制性多巴胺 D2 受体拮抗剂，在 12 周治疗期间表现出良好的安全性。
- 与安慰剂相比，使用 DIGS-DD 量表评估的平均恶心严重程度的主要终点未达到统计学显著性。
- 在所有剂量组（5 mg、10 mg 和 20 mg）中，患者对恶心的总体印象变化 (PGIC) 显著改善。
- 亚组分析表明，特发性胃轻瘫患者可能从 NG101 中获益更多，而糖尿病性胃轻瘫患者则不然。
引言：胃轻瘫管理中的未满足需求
胃轻瘫是一种慢性、致残性的上消化道神经肌肉障碍，其特征是无机械性梗阻的情况下胃排空延迟。临床上，它表现为一系列症状，包括恶心、呕吐、餐后饱胀、早饱感和腹痛。对生活质量的影响深远，常导致营养不良、频繁住院和显著的心理压力。尽管疾病负担沉重，但治疗选择仍然非常有限。甲氧氯普胺是唯一获得 FDA 批准用于胃轻瘫的药物，但由于其对中枢神经系统 (CNS) 的影响，特别是迟发性运动障碍的风险，已发出黑框警告。多潘立酮虽然有效，但尚未获得 FDA 批准，因担心 QT 间期延长，需在美国申请研究用新药 (IND) 方可使用。因此，迫切需要一种既能提供疗效又不会带来现有 D2 拮抗剂相关神经或心脏风险的促动力和止吐药物。
盐酸美托吡嗪：外周限制策略
盐酸美托吡嗪是一种选择性多巴胺 D2 受体拮抗剂，已在法国使用数十年，用于治疗恶心和呕吐。其药理特性特别适合胃轻瘫，因为它外周限制，不易透过血脑屏障。这一特性理论上消除了锥体外系副作用的风险。NG101 是盐酸美托吡嗪的甲磺酸盐，旨在评估这种已建立的止吐药是否可以作为更广泛胃轻瘫人群的安全有效口服疗法。
研究设计与方法
该研究是一项 II 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估 NG101 的安全性和有效性。共有 161 名参与者被随机分配到四个组：安慰剂组或 NG101 组（5 mg、10 mg 或 20 mg），每日四次 (QID) 给药。研究人群代表了典型的胃轻瘫人群，其中 45.3% 为糖尿病性胃轻瘫 (DG)，54.7% 为特发性胃轻瘫 (IG)。主要疗效终点是从基线到第 7 至 12 周的平均恶心严重程度的变化，记录在糖尿病和特发性胃轻瘫症状日常日记 (DIGS-DD) 中。DIGS-DD 是一种经过验证的工具，通过 0–10 数字评分量表捕捉症状强度。次要终点包括患者对恶心和其他症状的整体改善的全球印象变化 (PGIC)，采用 7 点平衡序数量表进行评估。安全性通过不良事件报告、实验室评估和心电图 (ECGs) 进行监测。
关键发现：定量与定性数据的协调
主要疗效结果
试验结果展示了 NG101 疗效的复杂性。关于主要终点——DIGS-DD 量表上的平均恶心严重程度的减少，所有 NG101 治疗组（5 mg、10 mg 和 20 mg）从基线到第 7 至 12 周期间的恶心评分均有所下降。然而，与安慰剂组相比，这些改善未达到统计学显著性。这一现象在胃轻瘫试验中较为常见，高安慰剂反应率常常掩盖了研究药物在日常日记评估中的治疗效果。
整体改善和次要终点
与日常日记数据相反，患者对恶心的总体印象变化 (PGIC) 产生了统计学显著结果。在 12 周治疗期间，所有 NG101 剂量组的患者报告的恶心整体改善显著大于安慰剂组。这一差异表明，虽然日常评分量表可能捕捉到症状的细微波动，但整体评估工具可能更好地反映患者的临床受益和生活质量的改善。
亚组洞察：特发性 vs. 糖尿病性胃轻瘫
研究中的一个值得注意的发现是不同病因之间的趋势差异。特发性胃轻瘫患者似乎对 NG101 的反应更为有利，而糖尿病性胃轻瘫患者则不然。这一差异可能归因于潜在的病理生理机制；糖尿病性胃轻瘫通常涉及更严重的自主神经病变和系统性并发症，这可能会使对外周 D2 拮抗剂的反应复杂化。
安全性和耐受性概况
安全性是任何新的胃轻瘫疗法的关键标准。在这项 II 期试验中，NG101 表现出优异的安全性。活性治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相当。重要的是，未报告锥体外系症状或迟发性运动障碍，支持 NG101 外周限制性的主张。此外，未观察到临床上显著的 QT 间期变化，解决了其他此类药物的心脏安全性问题。
专家评论：解读结果
NG101 在这项 II 期试验中未能达到其主要终点，突显了胃轻瘫研究中的持续挑战。高安慰剂效应和日常症状报告的变异性常常掩盖促动力和止吐药物的有效性。然而，PGIC 的显著发现不容忽视。对于临床医生而言，患者的整体改善感觉往往比日常日记中的一点变化更为相关。特发性胃轻瘫中更高的疗效趋势尤为引人关注。随着医学界向精准医疗迈进，识别特定表型（如 IG）——这些表型更有可能对外周 D2 拮抗作用产生反应——可以优化未来的试验设计和临床应用。机制上，NG101 的外周作用提供了必要的安全边际，可能允许长期管理而不必担心不可逆的神经损伤。
结论：前进的道路
尽管 NG101 的 II 期试验未能达到其主要终点，即减少恶心严重程度的统计学显著性，但该研究提供了药物安全性和对患者整体福祉的积极影响的宝贵证据。数据表明，NG101 仍然是进一步研究的可行候选药物，尤其是在特发性胃轻瘫亚组中。未来的 III 期研究可能需要优化终点选择，或许专注于特定患者群体，以充分阐明这种外周限制性 D2 拮抗剂的治疗潜力。
资助与临床注册
本研究由 Neurogastrx, Inc. 资助。该试验在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT04303195。
参考文献
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