引言
在辅助生殖技术（ART）迅速发展的背景下，冷冻胚胎移植（FET）已成为临床实践的核心。为了避免卵巢过度刺激综合征（OHSS）或允许进行植入前基因检测，所有胚胎冷冻策略已将重点转向优化子宫内膜准备。历史上，临床医生主要采用两种方法：自然排卵方案，依赖患者的内源性激素环境；程序化方案，使用外源性雌激素和孕激素来准备子宫。虽然这两种方法都广泛使用，但新兴证据表明，植入时的激素环境可能对产科和新生儿结局产生深远影响。
亮点
- 自然排卵方案和程序化方案的健康活产率统计上相当（41.6% 对 40.6%）。
- 自然排卵方案显著降低先兆子痫（2.9% 对 4.6%）和产后出血（2.0% 对 6.1%）的风险。
- 程序化周期缺乏黄体，被认为是不良胎盘和血管结局的驱动因素。
- 自然周期的取消率较高（16.2%），主要由于监测挑战。
黄体争论与疾病负担
程序化方案（也称为人工周期）因其操作便利性而常被首选，因为它允许计划性移植并减少密集监测。然而，存在一个关键的生理差异：程序化周期缺乏黄体（CL）。在自然周期中，黄体不仅产生孕激素和雌激素，还产生各种血管活性物质，如松弛素和前列腺素。这些因子被认为在母体循环适应和早期胎盘形成中起重要作用。ART人群中妊娠高血压疾病的增加负担促使研究人员质疑，程序化周期的便利性是否以母体血管健康为代价。
研究设计：PnROVE 试验
PnROVE 研究是一项在中国24家学术生育中心进行的多中心、随机、平行组临床试验。该试验招募了4,376名年龄在20至40岁之间的有排卵功能女性，计划进行单个冷冻囊胚移植。参与者按1:1比例随机分配到自然排卵方案或程序化方案组。
干预方案
在自然排卵组中，子宫内膜准备由患者的自然周期指导。监测包括连续经阴道超声检查以跟踪卵泡发育和血清促黄体生成素（LH）、雌二醇和孕激素的测量。移植时间与内源性LH峰或排卵同步。在程序化方案组中，通过口服雌二醇后序贯阴道和/或肌肉注射孕激素来实现子宫内膜接受性，完全绕过自然排卵过程。
主要和次要终点
该研究独特地设计用于评估两个主要结果：健康活产的机会（定义为足月出生的单胎且体重正常、无重大先天异常的活产）和先兆子痫或子痫的风险。次要结果包括妊娠丢失、胎盘粘连谱系、剖宫产率和新生儿并发症。
关键发现：有效性和安全性概况
意向治疗分析的结果清晰地展示了两种方案之间的权衡。关于有效性，研究发现主要结局——健康活产——没有显著差异。具体而言，自然排卵组中有41.6%的女性和程序化组中有40.6%的女性实现了健康活产（相对风险比 [RR] 1.03；95% CI 0.96 至 1.10；P=0.49）。这证实了两种方法在实现ART的基本目标方面同样有效。
母体安全和产科并发症
然而，安全性数据更倾向于自然排卵方案。在实现临床妊娠的患者中，自然排卵组的先兆子痫风险显著低于程序化组（2.9% 对 4.6%；RR 0.63；95% CI 0.43 至 0.94；P=0.02）。其他母体并发症的差异更为显著：
- 产后出血： 自然组 2.0% 对 程序化组 6.1%（RR 0.32）。
- 胎盘粘连谱系： 自然组 1.8% 对 程序化组 3.6%（RR 0.51）。
- 早期妊娠丢失： 自然组 12.1% 对 程序化组 15.2%（RR 0.80）。
- 剖宫产： 自然组 69.5% 对 程序化组 75.6%（RR 0.92）。
周期管理与取消
尽管对妊娠更安全，但自然排卵方案在临床上更难管理。自然组的周期取消率显著较高（16.2% 对 11.5%，P<0.001）。这主要是由于未能检测到LH峰、意外排卵或缺乏外源性刺激导致的子宫内膜增厚不足。
专家评论：机制见解
PnROVE 试验的临床发现与“缺失黄体”假说一致。黄体分泌的松弛素在早孕期介导全身血管扩张和肾顺应性的增加。在程序化周期中，绝对缺乏松弛素可能导致母体心血管系统无法适应妊娠体积的增加，从而使患者易患高血压和先兆子痫。此外，程序化组中胎盘粘连和产后出血的高发率表明，人工激素环境可能微妙地改变滋养层侵袭深度和子宫重塑的质量。
临床医生现在必须权衡程序化周期的操作便利性与自然周期对母体健康的明显益处。对于有排卵功能的女性，自然周期应作为首选推荐。然而，对于月经不规律或居住在远离诊所的女性，程序化方案仍然是一个可行的选择，尽管风险略高。
结论
PnROVE 试验提供了高水平的证据，证明对于进行FET的有排卵功能女性，自然排卵方案在活产率方面与程序化方案同样有效，但在母体安全性方面更优。通过降低先兆子痫、胎盘并发症和产后出血的风险，自然周期更符合健康母亲和健康婴儿的目标。未来的研究应关注是否可以通过修改后的自然周期（使用最小刺激）来减少本研究中观察到的取消率，同时保持黄体的血管益处。
资助与注册
本试验由中国国家重点研发计划和国家自然科学基金支持。在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2200057990）。
参考文献
- Wei D, et al. 自然排卵与程序化方案在有排卵功能女性冷冻胚胎移植前的应用：多中心随机临床试验。BMJ. 2026;392:e087045。
- von Versen-Höynck F, et al. 缺乏黄体的程序化周期中冷冻解冻胚胎移植后先兆子痫风险增加。Hypertension. 2019;73(3):641-649。
- Ginström Ernstad E, et al. 冷冻胚胎移植后的新生儿和母体结局：程序化周期的风险增加。American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019;221(2):126.e1-126.e18。
