亮点
在遗传和健康家族研究（HERITAGE Family Study）中发现N-棕榈酰谷氨酰胺（NPG）是最大摄氧量（VO2max）最强的代谢组学相关物。在弗雷明汉心脏研究（FHS）、杰克逊心脏研究（JHS）和多民族动脉粥样硬化研究（MESA）等多个队列中得到验证。证据表明，经过20周的监督耐力训练后，NPG水平显著增加。机制证明显示，NPG直接刺激肌肉细胞中的线粒体生物发生并提高生物能效率。
背景：心血管呼吸适应度作为生命体征
心血管呼吸适应度（CRF），通常量化为最大摄氧量（VO2max），可能是系统健康最强大的综合指标。它反映了肺、心血管和骨骼肌系统运输和利用氧气的协调能力。临床上，高CRF与心血管疾病、2型糖尿病和全因死亡率的风险降低密切相关。尽管其预后重要性，但将体力活动转化为改善适应度和生存的具体分子机制仍部分模糊。虽然已经鉴定出一些由运动诱导的信号分子或‘运动因子’，但仍持续寻找介导这些全身益处的候选分子转导器。鉴定这些分子可能为健康的新生物标志物和代谢功能障碍的潜在治疗干预铺平道路。
研究设计与方法
为了识别新的适应度介质，研究人员采用了全面的多阶段方法。发现阶段涉及对遗传和健康家族研究（HERITAGE Family Study）中的654名参与者进行非靶向液相色谱-质谱（LC-MS）血浆代谢组学分析。这些参与者的平均年龄为35岁，接受了20周的监督耐力训练，通过心肺运动测试（CPET）在基线和干预后测量VO2max。为了确保结果的稳健性，研究人员在408名来自弗雷明汉心脏研究（FHS）的参与者中寻求重复验证。此外，使用Cox回归在两个大型、多样化的队列（杰克逊心脏研究（JHS）和多民族动脉粥样硬化研究（MESA））中测试了鉴定的代谢物与全因死亡率的关系。最后，为了建立生物学合理性，在C2C12肌管中进行了实验研究，观察该代谢物对细胞呼吸和线粒体DNA（mtDNA）比例的影响。
关键发现：N-棕榈酰谷氨酰胺的发现
鉴定与验证
代谢组学分析揭示了一个未知的质量光谱峰（质量电荷比385.3056；保留时间3.69分钟），与VO2max表现出最强的正相关关系。在调整年龄、性别、种族和瘦体重后，这种关联仍然高度显著（β=1.29；q=5.3e-6）。通过串联质谱和生物信息学，该分子被鉴定为N-棕榈酰谷氨酰胺（NPG），一种新型脂化氨基酸。这一鉴定随后通过使用真实化学标准品得到确认。重要的是，NPG与VO2max的正相关关系在FHS队列中得到了验证（β=1.2；P=3.8e-5）。研究还指出，NPG水平并非静态；在20周的耐力训练计划后显著增加（对数倍变化=0.22；q=5.3e-12），表明它是一种运动响应代谢物。
预测死亡率
除了与适应度水平相关外，NPG还被证明是临床结果的重要预测因子。在JHS和MESA队列中，较高的NPG水平与全因死亡率呈负相关。具体来说，危险比分别为0.91（P=0.029）和0.65（P=0.028）。这表明NPG不仅可能是当前适应度的标志，还可能与长期生存和生物韧性有关的循环因子。
线粒体功能的机制见解
鉴于NPG与其他已知调节能量稳态的分子的结构相似性，研究人员调查了其对线粒体的影响。NPG给药C2C12肌管导致线粒体DNA与核DNA比率以剂量依赖方式增加，浓度为6.5 nM和26 nM时分别增加了15%和20%。此外，NPG提高了生物能效率。具体而言，在26 nM时，NPG在不同ADP浓度下增加了磷酸盐与氧气（P:O）的比例（ANOVA P=0.0027）。这些结果表明，NPG促进线粒体生物发生并提高氧化磷酸化的效率，为代谢物与负责有氧能力的细胞机制之间提供了直接联系。
专家评论：运动医学的新前沿
N-棕榈酰谷氨酰胺（NPG）的鉴定代表了我们对运动‘分子图谱’理解的重大进展。该研究的优势在于其严格的多队列验证和从观察性代谢组学到功能性细胞测定的过渡。通过证明NPG不仅与VO2max相关，而且能够增强线粒体功能，作者超越了简单的相关性，迈向了因果框架。然而，仍有一些问题需要解决。尽管该研究将NPG鉴定为‘候选介质’，但其特定的G蛋白偶联受体或细胞内靶点尚未完全阐明。此外，尽管死亡率数据令人信服，但仍需进一步研究确定NPG补充剂是否可以作为某些运动益处的‘模拟物’，用于无法进行剧烈体力活动的人群，如严重心力衰竭或虚弱者。这些发现强调了脂化氨基酸——一个相对未充分研究的分子类别——在全身代谢信号传导中的重要性。
结论
本研究确定了N-棕榈酰谷氨酰胺是一种新的、运动刺激的脂化氨基酸，可作为心血管呼吸适应度的潜在转导器。其与VO2max的正相关关系、在有氧训练后的增加以及与死亡率的负相关关系突显了其临床意义。通过刺激线粒体生物发生和效率，NPG为体力活动与全身健康之间提供了分子桥梁。未来的研究重点将放在NPG的治疗潜力及其潜在的信号通路上，可能为管理心血管代谢疾病和提高人类寿命提供新的策略。
参考文献
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