亮点
- 在老年新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者中采用适应性反应的达雷妥尤单抗单药治疗方案，总体缓解率为97%，且安全性可控。
- 高CD38表达、特定的浆细胞基因特征和活化的肿瘤免疫微环境与更好的达雷妥尤单抗单药治疗敏感性相关。
- 对达雷妥尤单抗的耐药与黏附分子、TNF信号通路、KRAS信号和免疫抑制微环境特征有关，提示需要添加来那度胺或硼替佐米。
- 克隆动力学显示早期选择耐药程序，并在复发时扩展预先存在的耐药亚克隆，表明获得性耐药的机制。
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓内恶性浆细胞克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。包括靶向CD38的单克隆抗体如达雷妥尤单抗在内的治疗进展显著改善了患者的预后。然而，老年人群占新诊断MM病例的很大比例，由于共病和虚弱，他们往往不适合接受强化联合治疗。因此，单药治疗或强度较低的治疗方案至关重要，但需要生物标志物来指导治疗强度并预测反应，以优化疗效并减少毒性。
CD38是一种在浆细胞上高度表达的多功能外酶，是达雷妥尤单抗的作用靶点，通过免疫介导的机制诱导肿瘤细胞死亡。对达雷妥尤单抗的临床反应各不相同，了解治疗初治的老年患者对敏感性和耐药性的决定因素对于推进个性化治疗策略至关重要。
研究设计
这项前瞻性适应性反应的II期临床试验（NCT04151667）纳入了被认为不适合接受强化治疗的老年新诊断MM患者。所有患者均开始接受达雷妥尤单抗单药治疗。经过两个周期后评估反应：达到部分缓解（PR）或以上的患者继续接受达雷妥尤单抗单药治疗；未达到PR的患者则在其治疗方案中加入来那度胺或硼替佐米。
主要终点包括总体缓解率（ORR）、维持单药治疗的能力和安全性。相关研究涉及评估浆细胞上的CD38表达水平、浆细胞基因表达谱型、免疫肿瘤微环境（iTME）特征以及纵向克隆测序以追踪耐药演变。
主要发现
适应性反应策略取得了令人印象深刻的97% ORR，且耐受性良好。值得注意的是，37%的患者仅使用达雷妥尤单抗单药治疗即可维持疾病控制，无需强化治疗。
分析显示，能够继续接受达雷妥尤单抗单药治疗的患者基线时浆细胞上的CD38表达显著更高。基因表达谱型分析揭示了这些患者中特有的浆细胞表型程序，同时伴有活化的iTME，表现为免疫细胞激活和细胞毒功能的特征。
相反，需要添加来那度胺或硼替佐米的患者表现出黏附分子、TNF信号通路、KRAS信号和B细胞相关程序的表达增加。这些患者的iTME也呈现免疫抑制状态，可能损害达雷妥尤单抗所需的免疫效应功能。
纵向克隆追踪显示，在仅接受两个周期的达雷妥尤单抗单药治疗后，具有新发耐药基因表达谱型的亚克隆出现，强调了早期肿瘤内异质性驱动反应动态的重要性。在复发时，耐药MM细胞主要从少数预先存在的亚克隆中扩展，表现出复杂的转录组谱型，CD38表达降低且持续存在耐药相关程序。这些发现表明获得性耐药涉及浆细胞分化状态的解耦和稳定的转录重编程，从而降低达雷妥尤单抗的敏感性。
专家评论
这项开创性的研究独特地应用了以达雷妥尤单抗单药作为一线治疗的适应性反应设计，针对通常在临床试验中被忽视的老年易损MM患者。高ORR和良好的安全性证实了这一方法的临床实用性。关键在于，确定CD38表达水平、浆细胞表型和免疫微环境状态作为预测生物标志物，提供了调整治疗强度的实际见解。
对耐药演变的机制洞察突显了肿瘤内异质性和早期适应性变化的关键挑战。先前的研究指出低CD38表达会损害达雷妥尤单抗的结合和疗效，但本研究将这些观察结果整合到更广泛的转录组和微环境背景下，支持多参数生物标志物的开发。
局限性包括相对较小的样本量和需要在更大队列和不同人群中验证研究结果。此外，基因表达和免疫谱型平台的复杂性目前可能限制其在常规临床中的应用，但转化诊断的进步有望实现可行的整合。
结论
该研究确立了在老年初治MM患者中采用适应性反应的达雷妥尤单抗单药治疗的可行性和有效性，并突出了敏感性的关键生物学决定因素：强大的CD38抗原表达、浆细胞转录编程和活化的免疫微环境。相反，特定的分子特征标记了因原发性耐药而受益于联合治疗强化的患者。
耐药亚群的早期出现和克隆扩展强调了需要密切监测并可能采取预防性联合策略。未来的临床路径可能结合生物标志物指导的适应性治疗算法，以优化疗效并保护脆弱MM人群的生活质量。
这些结果为MM的个性化免疫治疗树立了先例，并为未来基于转化生物标志物见解探索靶向组合的试验提供了框架。
资助和临床试验注册
该研究得到了机构拨款和合作癌症研究组织的研究资金支持。临床试验注册号：NCT04151667。
参考文献
Meads MB, Zhao X, Noyes DR, Sudalagunta P, Achille A, Zhang C, Renatino Canevarolo R, Silva M, Magaletti D, DeAvila D, Toska S, Oates A, Lastorino D, Idiaquez DW, Song J, Sansil S, Yoder SJ, Grajales-Cruz AF, Blue BJ, Freeman CL, Kim J, Alsina M, Brayer J, Siqueira Silva A, Song X, Shain KH, Baz RC. 靶抗原和浆细胞表型是达雷妥尤单抗适应性反应治疗敏感性的关键因素。Blood. 2025 Sep 22:blood.2025029921. doi: 10.1182/blood.2025029921. Epub ahead of print. PMID: 40983035.
