亮点
– MTN-042/DELIVER将怀孕且HIV阴性的女性随机分配至达匹韦林阴道环（DVR）组或每日口服替诺福韦酯/恩曲他滨（TDF/FTC）组，并随访婴儿至12个月。
– 在545名有宫内暴露的婴儿中，没有发生婴儿或母亲HIV感染，也没有与研究产品相关的婴儿不良事件。
– 严重不良事件（SAE）和3级及以上事件在DVR组（17%和24%）中的发生率数值上高于口服PrEP组（10%和20%），但研究者报告这些事件均与产品暴露无关。
背景
怀孕是许多高发地区女性生物学和社会易感性增加的时期。预防怀孕和哺乳期女性的HIV感染可以保护母体健康并消除垂直传播风险。口服暴露前预防（PrEP）用TDF/FTC已被证明对HIV预防有效，观察数据普遍支持其在怀孕期间的安全性。达匹韦林阴道环（DVR）是一种局部、女性控制的PrEP选择，可局部释放达匹韦林，系统吸收低；然而，关于宫内暴露和婴儿结局的临床数据有限。
研究设计
MTN-042/DELIVER（ClinicalTrials.gov NCT03965923）是一项在马拉维、南非、乌干达和津巴布韦四个研究中心进行的随机、对照、开放标签、3b期研究（2020年2月7日至2024年5月13日）。纳入18-40岁的健康、HIV阴性孕妇，分为三个妊娠队列：队列1（36-37周）、队列2（30-35周）和队列3（12-29周）。队列1和队列2的随机化比例为2:1（DVR:口服PrEP），队列3为4:1。DVR含有25毫克达匹韦林；口服PrEP方案为每日TDF 300毫克加FTC 200毫克。所有入组母亲所生婴儿均纳入主要婴儿分析，并在出生后<2周、6周、6个月和12个月进行评估。
主要婴儿复合安全结局包括严重不良事件（SAE）和3级或以上不良事件。次要结局包括出生结局（活产、死产、早产）、各访视点不良事件的发生时间和频率、先天异常以及12个月内的生长情况。在整个随访期间监测母亲和婴儿的HIV发病率。
关键发现
总体而言，545名婴儿被纳入分析：队列1有147名，队列2有154名，队列3有244名。宫内暴露于研究产品的平均持续时间分别为：队列1为23.3天，队列2为59.7天，队列3为113.8天。550例妊娠结局中有545例（99%）为活产。
婴儿12个月的安全终点：
- 66名（17%）DVR暴露的398名婴儿发生了严重不良事件，而口服PrEP暴露的147名婴儿中有15名（10%）发生严重不良事件。
- 3级或以上不良事件在DVR组的398名婴儿中有95名（24%）发生，在口服PrEP组的147名婴儿中有29名（20%）发生。
- 研究者报告所有SAE和3级以上事件均与研究产品暴露无关。
- 时间分布：81例新发SAE中有41例（51%）发生在6周龄以内，11例先天异常中有10例（91%）在6个月内诊断。
- 试验期间未发生母亲或婴儿HIV感染。
总体而言，这些数据表明，DVR和口服TDF/FTC PrEP方案在宫内暴露的婴儿中通常耐受良好，且在生命第一年内未见与产品相关的危害信号。
安全性解释和背景分析
初步来看，DVR暴露组中SAE（17% vs 10%）和3级及以上事件（24% vs 20%）的比例较高值得关注。研究者明确报告这些事件均被认为与产品暴露无关，这是一个重要的限定条件。在解释这些数值差异时必须考虑几个背景因素：
- 样本量和随机化比例：由于2:1和4:1的随机化比例，DVR组的婴儿（398名）多于口服PrEP组（147名）；绝对数量和比例可能受到这种设计和偶然性的影响。
- 不良事件原因的异质性：在婴儿研究中，SAE通常由感染（如败血症、肺炎）、新生儿住院和其他非药物相关事件引起。评估产品因果关系时，事件类型的分布比总数量更重要。
- 事件发生时间：大约一半的新发SAE发生在新生儿期（≤6周），大多数先天异常在6个月内诊断，这符合围产期并发症和先天性诊断的预期时间，而不是DVR低系统暴露的延迟效应。
- 生物学合理性：DVR提供的达匹韦林系统暴露较低，经胎盘转移有限。TDF/FTC更容易通过胎盘，但在怀孕人群中（作为治疗或PrEP）长期使用TDF/FTC并未在大型观察队列中发现主要致畸信号。
优势
MTN-042/DELIVER具有若干方法学优势。它采用随机分配比较了两种实际应用的PrEP选项，纳入了多个妊娠队列以捕捉不同胎儿暴露时间。多国非洲背景增强了该研究在高母体HIV发病率地区的相关性。系统地随访婴儿至12个月，并将所有入组母亲所生婴儿纳入主要分析，减少了选择偏倚。
局限性
重要局限性限制了研究结果。试验为开放标签，可能影响临床管理决策和事件报告。不平衡的随机化比例导致较小的对照组，限制了组间比较的统计精度。研究未有足够的能力检测罕见的先天异常或不常见结局的小差异。12个月的随访捕捉了早期生长和主要病态，但未涉及更长期的神经发育结果或儿童生长轨迹，这些可能是细微药物效应的相关指标。最后，试验期间与COVID-19大流行重叠，可能以难以与治疗效果分离的方式影响医疗保健获取和住院率。
专家评论和实践意义
从临床和公共卫生的角度来看，关键信息是实用的：在这项随机3b期试验中，DVR和口服TDF/FTC PrEP在12个月内均未与婴儿相关的产品危害相关。这一发现补充了现有的母体安全性数据，支持在怀孕期间提供这些女性控制的HIV预防选项，特别是在HIV传播持续较高的环境中。
临床医生应继续向孕妇提供关于预防母体HIV感染的好处与剩余不确定性的咨询。鉴于治疗队列和观察性PrEP研究中大量证据支持口服TDF/FTC在怀孕期间的安全性，以及DVR在怀孕期间使用的生物预期低胎儿达匹韦林暴露，这些数据减少了但并未消除剩余的不确定性。共同决策应考虑患者偏好、依从性、产品选择的可及性和当地HIV流行病学。常规临床监测应遵循标准的新生儿和儿科协议；基于当前证据，无需进行额外的产品特定监测，但建议继续药物流行病学监测和更长期的发展随访。
研究重点
剩余的知识空白包括以下方面：（1）更大规模的汇总数据集或更长时间的随访，以检测罕见的先天异常或晚期出现的发育影响；（2）表征达匹韦林在怀孕期间的胎盘转运和婴儿药代动力学的机制研究；（3）12个月后的前瞻性神经发育评估；（4）实施研究以优化怀孕和产后妇女在不同卫生系统中的PrEP选择、依从性和选择。
结论
MTN-042/DELIVER提供了强有力的随机证据，表明宫内暴露于达匹韦林阴道环或每日口服TDF/FTC用于HIV预防在12个月的婴儿随访中通常是安全的，没有与产品相关的严重不良事件，也没有HIV传播。这些结果加强了为处于HIV高风险的怀孕女性提供这两种PrEP选项的证据基础，并支持将女性为中心的选择纳入产前预防策略。持续的监测和更长期的随访仍然重要，以确认这些令人放心的早期发现。
资金来源和试验注册
资金来源：美国国家卫生研究院。
ClinicalTrials.gov: NCT03965923。
参考文献
1. Fairlie L, Szydlo DW, Mayo A, et al.; MTN-042研究团队. 孕妇使用达匹韦林阴道环或口服PrEP的婴儿安全结局（MTN-042/DELIVER）：随机3b期研究。Lancet HIV. 2025年11月;12(11):e763-e773. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00261-9. PMID: 41173578。
2. ClinicalTrials.gov. MTN-042: 孕妇使用达匹韦林阴道环和口服PrEP（DELIVER）。NCT03965923。可访问网址：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03965923（2025年访问）。
