亮点
- 在一项为期6个月的随机对照试验中，与安慰剂相比，二甲双胍在超重或肥胖的膝骨关节炎患者中显著减轻了膝关节疼痛。
- 临床前研究表明，二甲双胍的抗炎和保护软骨作用是其症状缓解和潜在疾病修饰作用的机制基础。
- 不良反应轻微，主要为胃肠道反应，符合二甲双胍在糖尿病管理中的已知安全性特征。
- 目前的证据很有前景，但样本量有限；需要更大规模的试验来确认疗效和长期益处。
背景
膝骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，以软骨降解、滑膜炎症和慢性疼痛为特征，导致显著的功能障碍和生活质量下降。传统的管理策略主要集中在通过止痛药、物理治疗以及在晚期病例中进行关节置换手术来缓解症状。然而，有效的疾病修饰治疗仍然缺乏。
膝骨关节炎与肥胖的共病已得到广泛认可，不仅导致机械性关节过载，还引起全身代谢性炎症。二甲双胍是一种用于2型糖尿病的一线口服降糖药，因其多效性作用而受到关注，包括抗炎特性、通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）调节代谢途径，以及在OA模型中潜在的保护软骨作用。
本综述综合了当前的临床证据，评估二甲双胍在膝骨关节炎中的镇痛和疾病修饰作用，重点介绍了一项最近精心设计的临床试验和支持性的临床前文献。
关键内容
时间线和证据进展
最初的机制见解来自临床前研究，这些研究表明二甲双胍可以减少促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的产生，抑制氧化应激，并在动物OA模型中保持软骨细胞活力和软骨基质完整性。这些发现支持了一个假设，即二甲双胍可能在血糖控制之外具有疾病修饰潜力。
在临床前期研究取得进展后，早期观察性研究和回顾性分析表明，二甲双胍的使用与同时患有糖尿病的患者的OA进展和症状严重程度降低相关。然而，这些研究因混杂因素和缺乏随机化而受到限制。
随机对照试验证据
Pan等（2025年）进行的关键随机对照试验（RCT）代表了迄今为止最高水平的临床证据。这项双盲、安慰剂对照试验通过远程医疗将107名年龄约为59岁、有症状的膝骨关节炎且超重或肥胖的参与者随机分配至每天接受2000 mg二甲双胍或安慰剂组，持续6个月。纳入标准确保基线时中度至重度疼痛（VAS >40 mm）和BMI ≥25。
6个月后，二甲双胍组的膝关节疼痛平均减少31.3 mm（100-mm VAS），而安慰剂组减少18.9 mm，两组之间的差异具有统计学意义（-11.4 mm，95% CI, -20.1至-2.6；P=0.01）。标准化均差表示效应大小为0.43，表明中等临床获益，低于经常引用的最小临床重要差异15 mm。
安全性特征与已知的二甲双胍不良反应一致；腹泻（15%）和腹痛（13%）等胃肠道症状在二甲双胍组更常见，但通常较轻。
疾病修饰潜力
尽管疼痛减轻是主要终点，但该试验和其他试验并未提供关于6个月内软骨保护或关节结构修饰的明确影像学或生化生物标志物数据。然而，通过AMPK途径调节的临床前数据和机制理由支持生成更长期疾病修饰效应的假设。
荟萃分析和指南
目前，关于二甲双胍在OA中的荟萃分析因RCT数量不足而受限，患者人群和结果异质性较大。由于缺乏高质量的证据，主要的OA临床指南尚未将二甲双胍作为推荐疗法。
专家评论
尽管二甲双胍的疼痛减轻在统计上显著，但仍略低于膝骨关节炎量表中既定的最小临床重要差异，这可能反映了试验的6个月持续时间和样本量。然而，效应大小0.43并非微不足道，表明有意义的临床信号，特别是考虑到二甲双胍的安全性和成本效益。
试验的远程医疗设计增强了普遍性和承认了临床研究可及性的发展趋势。专注于超重或肥胖患者符合肥胖在OA发病机制中的关键作用，无论是机械性还是代谢性，强调了二甲双胍在解决OA代谢-炎症轴方面的潜力。
局限性包括样本量较小、单一地理区域和随访时间不足，不足以确定长期疾病修饰。未来更大规模的多中心试验，结合影像学终点（如MRI软骨体积、骨髓病变）和生物标志物（如尿CTX-II、血清COMP）是定义二甲双胍在症状管理之外的作用所必需的。
机制上，二甲双胍激活AMPK可能抑制NF-κB信号通路，减少滑膜炎症和分解酶表达，从而维持软骨稳态。关于二甲双胍对软骨下骨重塑和全身代谢炎症影响的新兴研究将进一步阐明其疾病修饰潜力。
结论
现有证据支持二甲双胍作为超重或肥胖的膝骨关节炎患者中适度有效的镇痛药物。鉴于临床前数据和机制见解，它作为疾病修饰剂具有前景，但需要强有力的临床证据来证明结构性益处。
二甲双胍的安全性特征、经济性和可获得性突显了其作为重新定位治疗选项的潜力。在广泛推广用于OA管理之前，需要通过更大规模、更长时间的多中心随机试验结合影像学和生物标志物结果来确认其作用。
参考文献
- Pan F, Wang Y, Lim YZ, Urquhart DM, Estee MM, Wluka AE, Wolfe R, Cicuttini FM. 二甲双胍用于超重或肥胖患者的膝骨关节炎：一项随机临床试验。JAMA. 2025年5月27日；333(20):1804-1812. doi: 10.1001/jama.2025.3471. PMID: 40274279；PMCID: PMC12022862。
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