亮点
- 使用电子健康记录的大规模队列研究发现，二甲双胍与总体上减少AMD的发展或进展无显著关联。
- 在糖尿病人群中长期使用二甲双胍（≥5年）在一些观察性研究中显示出对新发AMD的潜在保护作用。
- 荟萃分析报告称，二甲双胍使用者中AMD的患病率有所降低，但由于高异质性和混杂因素限制了确定性结论。
- 关于二甲双胍对地理萎缩进展的随机临床试验数据仍不明确，突显了进一步前瞻性研究的必要性。
背景
年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人群中视力丧失的主要原因之一。它主要分为两种形式：非渗出性（干性）和新生血管性（湿性）AMD，其中地理萎缩（GA）代表干性AMD的晚期阶段，特征为进行性的视网膜色素上皮退化。鉴于其涉及氧化应激、炎症和代谢失调的多因素病因，寻找能够减轻AMD发病或进展的药物一直是关键的研究方向。
二甲双胍是一种一线抗糖尿病药物，除了血糖控制外，还具有抗炎、抗氧化和抗血管生成的全身保护作用。先前的研究表明，二甲双胍可能提供视网膜保护，降低糖尿病视网膜病变和脉络膜新生血管的风险，这促使研究人员探讨其在AMD预防和疾病修饰中的潜在作用。
主要内容
时间线和研究设计进展
最初的观察性研究表明，二甲双胍的使用可能与AMD风险降低有关。例如，Huang等（2023年）使用英国初级保健数据进行的一项回顾性队列研究发现，二甲双胍与2型糖尿病患者的AMD风险无关联（调整后的HR 1.02；95% CI 0.92-1.12）。相反，Choi等（2024年）的病例对照分析显示，二甲双胍的使用与干性AMD发展的风险降低有关，尤其是在两年内累计剂量低于601克的情况下。
如Patel等（2025年）的系统综述所示，纳入超过200万人的数据的荟萃分析显示，二甲双胍使用者的AMD合并比值比为0.86（95% CI 0.79-0.93，P=0.0002），表明在糖尿病和非糖尿病人群中存在适度的保护作用。然而，荟萃分析注意到显著的异质性（I2=90%）和观察数据固有的混杂偏倚风险。
最近，Jindal等（2025年）使用TriNetX电子健康记录进行了一个大型联合队列研究，涵盖70个机构的超过150万名65岁及以上的患者。两个队列被分析：一个没有基线AMD，评估任何AMD的发展；另一个有轻度/中度非渗出性AMD，评估进展为地理萎缩或新生血管性AMD的情况。在通过倾向评分匹配控制混杂因素（年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和共病）后，二甲双胍使用者相对于非使用者在AMD发展（RR 0.90；95% CI 0.86-0.94）和AMD进展（GA RR 0.87；95% CI 0.76-1.01；新生血管性AMD RR 1.03；95% CI 0.91-1.17）方面的风险相当。
二甲双胍暴露持续时间和AMD风险
Wang等（2025年）评估了没有既往AMD诊断的糖尿病患者，重点关注二甲双胍暴露≥5年的患者。该研究发现，新发AMD（HR 0.68；95% CI 0.54-0.85）和干性AMD（HR 0.69；95% CI 0.53-0.90）的危险比显著降低，而对湿性AMD的影响较弱且无统计学意义。连续使用超过六年的二甲双胍显示出一致的保护关联。
随机对照试验
迄今为止，METforMIN试验（Jindal等，2023年）是唯一评估二甲双胍对非糖尿病患者地理萎缩进展影响的随机对照试验。该试验发现，在中位随访约13个月期间，二甲双胍治疗组与观察组之间的GA扩大率无统计学显著差异，尽管趋势支持二甲双胍对低光照视觉敏锐度下降的较低影响。不良反应有限，主要为胃肠道反应。
机制和转化视角
二甲双胍的潜在眼部益处归因于AMPK激活导致的氧化应激减少、炎症细胞因子抑制和抗血管生成效应。这些机制与AMD的病理生理过程相符，特别是在减轻视网膜色素上皮功能障碍和脉络膜新生血管方面。然而，临床转化受到剂量、患者特征和疾病分期差异的复杂性影响。
与其他降糖药的比较
比较研究表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能对AMD的保护作用强于二甲双胍。例如，GLP-1RAs与二甲双胍相比，非渗出性和渗出性AMD的风险显著降低（HR 约0.68），而SGLT2i与二肽基肽酶-4抑制剂相比，干性AMD的风险降低（HR 0.61）。
专家评论
累积的证据表明，二甲双胍不会显著改变老年人群中AMD的整体发展或进展风险，尤其是在严格调整混杂因素后。其保护潜力在一般人群中显得较为微弱，但在特定亚组中更为明显，如接受长期治疗的糖尿病患者。观察性研究提示了剂量-持续时间效应；然而，这些发现受到残留混杂和缺乏随机证据的限制。
研究间的异质性反映了人口统计学、二甲双胍暴露定义、AMD确定方法以及系统性共病和其他药物控制的差异。随机对照试验对于澄清疗效至关重要，尤其是在早期AMD阶段和非糖尿病人群中。
从机制角度来看，二甲双胍对代谢、炎症和血管生成途径的调节与AMD的病理生物学相符，使其成为药物再利用的有希望候选者。然而，与具有不同机制的新一代抗糖尿病药物（GLP-1RAs、SGLT2i）相比，其相对益处值得进一步研究。
目前的临床指南不建议将二甲双胍用于AMD的预防或治疗，除非在糖尿病的既定用途之外。临床医生应关注新兴数据，但优先考虑基于证据的AMD风险因素修正，包括戒烟、心血管风险优化和及时眼科监测。
结论
虽然观察数据和荟萃分析表明二甲双胍的使用与AMD风险降低存在适度关联，但规模最大且最严格匹配的队列分析并不支持其对AMD发展或进展的显著保护作用。像METforMIN试验这样的随机对照试验到目前为止尚未得出减缓地理萎缩进展的明确结果。
未来的研究重点包括按AMD亚型和二甲双胍剂量/持续时间参数分层的前瞻性干预试验，探索与其他降糖药物的协同效应，以及阐明二甲双胍视网膜效应的分子机制。此外，扩展研究人群以包括糖尿病和非糖尿病个体将有助于明确二甲双胍的影响。
整合精准医疗方法和生物标志物驱动的患者选择最终可能解决二甲双胍在AMD治疗中的角色，满足这种威胁视力的疾病的安全、经济且可获得的干预需求。
参考文献
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