亮点
– 二甲双胍在离体原发性AML样本中诱导活性氧（ROS）和铁死亡，尤其在脂质代谢受损的病例中效果显著（特别是IDH2和FLT3突变型疾病）。
– 脂质组学重塑表现为甘油三酯和多不饱和脂肪酸（PUFAs）增加，脂滴基因（包括DGAT1）上调，以及CD36介导的摄取是二甲双胍敏感性的关键决定因素。
– DGAT1抑制与二甲双胍协同作用；铁螯合剂则拮抗其效应——支持铁死亡为主要细胞死亡机制，并指向合理的联合治疗策略。
背景
代谢重编程是癌症的一个标志，也是急性髓系白血病（AML）公认的治疗弱点。许多AML细胞和白血病干细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）维持生存和化疗耐药性，靶向线粒体代谢已成为临床前研究中的有希望的策略。然而，许多有效的OXPHOS抑制剂存在剂量限制性毒性，阻碍了临床转化。二甲双胍是一种广泛使用且通常安全的抗糖尿病药物，在药理学和更高浓度下抑制线粒体复合物I并减少OXPHOS。对二甲双胍在肿瘤学中的再利用兴趣在于其安全性概况和多效性代谢效应，但其抗白血病活性机制和预测反应的生物标志物尚不完全明确。
研究设计
Sternadt及其同事（《血液进展》，2025年）[1]的研究探讨了二甲双胍在遗传多样化的原发性AML样本中的敏感性。研究人员从临床标本中分离出CD34+/CD117+原始细胞，并应用无标签定量蛋白质组学。他们进行了单样本基因集富集分析（ssGSEA），重点关注代谢途径，并将富集得分与离体二甲双胍敏感性相关联。功能试验测量了活性氧（ROS）、细胞死亡模式以及脂质操作的影响。脂质组学分析评估了治疗后脂肪酸和甘油三酯的变化。使用基因扰动（CD36敲低）和药物调节剂（棕榈酸、DGAT1抑制剂、铁螯合剂）来解析机制和协同作用。
主要发现
该报告结合蛋白质组学、功能试验和脂质组学生成了一个连贯的机制故事。主要发现如下：
1. 二甲双胍在离体原发性AML中触发ROS生成和铁死亡
离体二甲双胍处理增加了细胞内ROS，并诱导了一种非凋亡、铁依赖的细胞死亡，符合铁死亡特征。铁死亡以铁依赖的脂质过氧化为特征，区别于凋亡和坏死性凋亡[2]。细胞死亡通过铁螯合减轻，证实了铁依赖性，并通过限制脂质过氧化的干预措施进一步支持铁死亡为主要机制。
2. 敏感性与脂质代谢紊乱和特定基因型相关
蛋白质组学特征和ssGSEA显示，富含脂质代谢途径的AML样本对二甲双胍更为敏感。IDH2和FLT3突变型样本尤为敏感。IDH突变已知通过产生致癌代谢物2-羟基戊二酸影响细胞代谢和氧化还原平衡，可能影响NADPH和脂质处理；FLT3突变也与代谢重编程有关——为基因型相关的脆弱性提供了生物学合理性[4]。
3. 脂质摄取和重塑修饰二甲双胍反应
补充棕榈酸（一种饱和脂肪酸）增强了IDH2突变细胞对二甲双胍的敏感性，而CD36敲低则降低了敏感性，表明通过CD36介导的脂肪酸摄取有助于二甲双胍诱导的铁死亡。脂质组学分析显示，二甲双胍暴露后甘油三酯和多不饱和脂肪酸（PUFAs）增加，提示活跃的脂质重塑，增加了易受过氧化的池。
4. 脂滴机制参与其中，DGAT1是潜在的联合靶点
二甲双胍上调了参与脂滴形成的基因，包括DGAT1——这是一种催化最终甘油三酯合成和脂滴生成的酶。DGAT1的药理学抑制与二甲双胍产生了强烈的协同作用，放大了细胞死亡，与阻断保护性脂质储存或改变脂质分布可以增强细胞对铁死亡的敏感性的概念一致。
5. 铁螯合剂拮抗二甲双胍的效应
铁螯合剂减少了二甲双胍引起的细胞死亡，强化了铁在观察到的铁死亡机制中的必要性，并强调了潜在的治疗相互作用——例如，如果铁死亡诱导是期望的机制，则接受铁螯合剂治疗的患者可能获益较少。
机制解释
二甲双胍的主要线粒体效应——复合物I抑制——减少了NAD+/NADH周转并损害电子传输，导致易感细胞中的线粒体ROS增加。过量的ROS在细胞内PUFA池和可利用铁存在的情况下可引发脂质过氧化，最终导致铁死亡[2]。研究表明，具有活跃脂质摄取和重塑途径的AML细胞积累PUFA含量的脂质和甘油三酯，形成易于过氧化的底物池。DGAT1介导的甘油三酯形成和脂滴动态可能代表保护或缓冲机制；抑制DGAT1防止有害脂质物种的隔离，从而放大铁死亡。CD36介导的外源性脂肪酸摄取，尤其是饱和脂肪酸如棕榈酸，可调节膜组成并可能影响饱和与不饱和脂肪酸的比例，从而影响对过氧化的敏感性。这种以脂质为中心的综合观点将线粒体抑制与铁死亡联系起来，通过底物可用性和存储动态实现。
临床和转化意义
这项工作提出了几个临床上相关的问题：
- 基于生物标志物的再利用：脂质代谢的蛋白质组学或转录组学特征，或特定基因型（IDH2、FLT3），可能识别更有可能对二甲双胍策略产生反应的AML患者。
- 联合治疗策略：共靶向脂质处理（DGAT1抑制剂）、脂肪酸摄取（CD36拮抗剂）或利用铁代谢可能增强二甲双胍的疗效。相反，铁螯合剂可能会削弱疗效，应在设计试验时考虑。
- 剂量和药代动力学谨慎：许多体外研究使用的二甲双胍浓度高于标准剂量下的血浆水平。转化开发将需要仔细的剂量探索，可能需要局部给药或降低所需二甲双胍暴露的组合。
- 患者选择和安全性：鉴于二甲双胍在糖尿病中的安全记录，快速转化是有吸引力的，但AML患者存在合并症（肾功能障碍、乳酸中毒风险），必须加以考虑——特别是如果使用高于常规剂量或组合治疗。
专家评论和局限性
这项研究优雅地将线粒体抑制与脂质组学重塑连接到铁死亡，加强了针对AML代谢弱点的目标的概念框架。先前的工作已经建立了某些AML亚群对OXPHOS的依赖性，并突显了线粒体靶向的前景[3]。证明二甲双胍——一种批准且耐受性良好的药物——可以在原发性AML中诱导铁死亡是非常有说服力的，特别是因为它确定了可追踪的生物标志物（脂质特征、DGAT1、CD36）和可行的组合。
然而，必须强调局限性。大多数数据来自体外实验，依赖于细胞和生化分析；在动物模型和患者来源异种移植中的体内验证是必要的，以评估药代动力学、肿瘤微环境效应和有效剂量下的耐受性。二甲双胍的体外有效浓度通常超过治疗血浆水平，因此能够降低有效剂量的组合伙伴对于临床转化至关重要。患者样本的异质性和脂质代谢的复杂性可能会使生物标志物的开发复杂化。最后，铁死亡是一个情境依赖的过程，与宿主铁代谢、炎症和并发药物（如铁螯合剂）的相互作用需要系统评估。
下一步和研究重点
将这些发现转化为临床的重点行动包括：
- 使用正位AML模型和患者来源异种移植进行预临床体内研究，测试二甲双胍单独和合理组合（DGAT1抑制剂、CD36调节剂），注意剂量、暴露和毒性。
- 开发和验证预测生物标志物（蛋白质组脂质特征、DGAT1/CD36表达和突变状态如IDH2/FLT3），用于早期阶段试验的患者分层。
- 进行I/II期生物标志物驱动的临床试验，评估安全性、药效学（ROS、脂质过氧化标志物）和早期疗效信号，同时监测与铁代谢和标准AML疗法的相互作用。
- 机制研究绘制脂滴动态和特定脂质物种如何决定不同AML亚克隆（包括白血病干细胞）的铁死亡敏感性。
结论
Sternadt等人的研究表明，二甲双胍作为一种潜在的代谢诱导铁死亡的药物，在AML中表现出敏感性，这种敏感性受到脂质摄取、重塑和储存途径的影响。数据支持精准医疗方法——使用代谢和遗传生物标志物选择患者，并将二甲双胍与靶向脂质处理的药物联合使用以放大铁死亡。尽管前景广阔，但转化路径仍需要严格的体内验证、仔细的剂量策略和早期阶段试验，以建立安全性和概念验证。
资金和ClinicalTrials.gov
原始《血液进展》论文报告了研究详情和作者名单（Sternadt等）；具体的资金来源和试验注册信息应参考主要出版物。截至本文撰写时，尚未广泛报道通过铁死亡驱动的AML再利用二甲双胍的临床试验；前瞻性临床转化将受益于在ClinicalTrials.gov上的注册和生物标志物指导的试验设计。
参考文献
[1] Sternadt D, Pereira-Martins DA, Chatzikyriakou P, Albuquerque-Simões L, Yang M, Silveira DR, Wierenga AT, Weinhäuser I, Hogeling SM, Oudejans L, Casares-Alaez P, Sarry JE, Frezza C, Huls GA, Quek L, Schuringa JJ. Metformin induces ferroptosis associated with lipidomic remodeling in AML. Blood Adv. 2025 Oct 31:bloodadvances.2025016155. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016155. Epub ahead of print. PMID: 41172231.
[2] Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060–72.
[3] Lagadinou ED, Sach A, Callahan K, Rossi RM, Neering SJ, Minhajuddin M, et al. BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and eradicates quiescent leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 2013;12(3):329–341.
[4] Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, Ward PS, Patel J, Shih A, et al. Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and block hematopoietic differentiation. Cancer Cell. 2010;18(6):553–567.
AI友好缩略图提示
高细节科学插图：培养的急性髓系白血病细胞在荧光显微镜下显示明亮的脂滴（红色）和ROS/脂质过氧化标记（绿色），角落半透明叠加一个二甲双胍分子，铁原子图标和小的DGAT1/CD36标签；冷实验室背景，高对比度，现代编辑风格适合医学期刊封面。
