亮点
- AlphaBet中期分析报告称，在选定的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）伴骨转移患者中，每6周联合使用177Lu-PSMA-I&T（7.4 GBq）加镭-223（推荐剂量55.0 kBq/kg）是可行且耐受良好的。
- 未观察到剂量限制性毒性。PSA下降≥50%发生在18/33（55%）的可评估患者中（95% CI 36-72）。
- 3级及以上治疗相关血液学事件较为罕见（总体14%），支持进一步研究联合α和β方法，同时关注骨髓毒性和骨健康管理。
背景与临床背景
前列腺癌仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，延长生命的系统治疗选择现在包括雄激素受体途径抑制剂、化疗和靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的分子放射配体疗法。两种放射性药物策略在以骨为主病变的mCRPC中显示出生存获益：β粒子发射的177Lu标记的PSMA配体和骨亲和性α发射器镭-223二氯化物。每种模式具有不同的物理特性和组织效应：177Lu提供相对较长距离的β辐射，有利于软组织和混合骨疾病的控制；而镭-223发射短距离α粒子，具有高线能量转移，优先影响骨微环境并引起强烈的局部细胞毒性。
尽管取得了这些进展，单药放射配体治疗的耐药性仍然常见，中位受益持续时间有限。联合使用α和β放射性药物是一种生物学上合理的策略，可以扩大细胞毒性覆盖范围（骨龛和PSMA表达的软组织），潜在地克服异质性疾病并改善疾病控制。然而，重叠的骨髓毒性是一个关键的安全考虑因素，需要仔细确定剂量。
研究设计
AlphaBet试验是一项研究者发起的单中心、单臂1/2期研究，在Peter MacCallum癌症中心（澳大利亚墨尔本；ClinicalTrials.gov NCT05383079）进行。主要纳入标准包括成年患者（≥18岁）患有进展性mCRPC，ECOG 0-2，至少两个未经治疗的可见骨转移，既往接受过雄激素受体途径抑制剂治疗，并且有严格的影像学选择标准：PSMA阳性病变定义为病变部位最大标准化摄取值（SUVmax）≥20，且不存在不一致的病灶（无高FDG摄取和低PSMA表达或在骨显像中不可见的病灶）。
1期采用镭-223的剂量递增，分为两个预设剂量水平（27.5 kBq/kg和55.0 kBq/kg），结合固定剂量7.4 GBq 177Lu-PSMA-I&T，每6周静脉注射一次，最多六个周期。共同主要终点是最大耐受剂量或给药剂量（1期）和前列腺特异性抗原（PSA）反应率（≥50%从基线下降；2期）。所有接受治疗的患者均进行安全性评估，活动性评估仅限于推荐剂量组的患者。
一项修正案增加了计划中的中期分析；此处报告的结果对应于该中期分析（入组日期2022年11月3日至2024年11月5日）。
主要发现
患者群体和治疗暴露
共纳入37名患者；36名（97%）接受了至少一剂治疗并被纳入安全性分析（中位年龄72.5岁，IQR 67-78）。33名（89%）患者被纳入初步活动性分析。中位随访时间为13.3个月（IQR 8.7-17.1）。11名患者（31%）完成了所有六周期的两种药物治疗，而18名（50%）提前停药——最常见的原因是明确的疾病进展（占停药的61%）或不良事件（17%）。
剂量递增和推荐剂量
未在递增队列中观察到剂量限制性毒性（DLTs）。当与每6周7.4 GBq 177Lu-PSMA-I&T联合使用时，2期推荐的镭-223剂量为55.0 kBq/kg。
抗肿瘤活性
在33名接受最大耐受/给药剂量的可评估患者中，18名患者（55%；95% CI 36-72）观察到PSA从基线下降≥50%（PSA50）。这是一个令人鼓舞的初步活性信号，特别是在高PSMA表达的队列中。
安全性
总体而言，联合治疗显示出可接受的急性安全谱。36名患者中有5名（14%）发生3级或更高治疗相关不良事件（TRAEs），包括贫血（4名患者，11%）和中性粒细胞减少症（3名患者，8%）。未报告治疗相关死亡。10名患者（28%）发生非临床显著的3级淋巴细胞减少症。观察到的血液学毒性率与系统放射治疗预期的骨髓效应一致，但在这一选定队列中并不过度。
其他观察
治疗停药主要由疾病进展而非耐受性驱动。试验采用了严格的影像学选择标准（SUVmax ≥20并排除不一致的FDG高摄取/低PSMA病灶），这可能丰富了PSMA高表达的放射配体响应性患者，影响了反应率。
专家评论：解读、优势和局限性
解读
AlphaBet提供了第一个前瞻性证据，证明在选定的mCRPC人群中，联合使用β粒子PSMA放射配体（177Lu-PSMA-I&T）和α发射、骨靶向放射性药物（镭-223）是可行的，并且可以在测试剂量水平下安全给药。该队列中55%的PSA50率令人鼓舞，支持在骨靶向α治疗与PSMA定向β治疗配对时增强疾病控制的生物学合理性。
优势
– 合理的生物策略：两种药物具有互补的物理特性，分别靶向转移性疾病的不同部分（PSMA表达的软组织和成骨性骨微环境）。
– 小心的剂量递增，预设的安全终点和保守的治疗时间表（每6周一次）最大限度地减少了即时毒性问题。
– 严格的影像学选择减少了异质性，丰富了PSMA高表达疾病，提高了早期活性信号的可解释性。
局限性和注意事项
– 单中心、单臂设计：没有随机对照组，无法量化在177Lu-PSMA-I&T基础上添加镭-223相较于177Lu-PSMA单药治疗或标准系统治疗的增量获益。
– 样本量小且为中期性质：活性估计的置信区间较宽，且对持久性和生存终点的随访仍有限。
– 选择偏倚：SUVmax ≥20的阈值严格，可能不反映常规实践中遇到的患者，限制了普遍性。
– 骨健康和先前的安全信号：涉及镭-223的组合之前已引起对骨折风险的警惕，尤其是在与某些系统药物联合使用时，强调了在影响骨健康和骨髓储备的治疗组合中采取主动骨保护策略（如双膦酸盐或地诺单抗）和骨折监测的必要性。
– 长期骨髓毒性：随着时间的推移，联合α和β治疗的累积骨髓影响需要更长时间的随访和仔细的血液学监测，特别是晚期细胞减少症或继发性血液恶性肿瘤。
对实践和研究的影响
AlphaBet中期数据为将联合α+β放射性药物治疗与177Lu-PSMA单独治疗或其他标准治疗选项进行比较的随机试验提供了依据。未来试验的关键设计考虑包括既往治疗的分层、纳入骨健康措施（基线DEXA、预防性骨保护药物）、全面的血液学监测、超越PSA的终点（影像学无进展生存期、症状性骨骼事件、总生存期）以及纳入患者报告的结果以捕捉与骨为主病变相关的疼痛和功能获益。
机制和生物标志物方向
探索预测性生物标志物将是关键。虽然高PSMA摄取可预测PSMA定向活性，但最佳阈值和替代生物标志物（肿瘤克隆的分子特征、循环肿瘤DNA或骨微环境标志物）可能有助于优化联合治疗的患者选择。剂量学研究可以阐明最佳的给药时间和个体化剂量，以最大化肿瘤杀伤效果，同时最小化骨髓暴露。
结论和下一步
AlphaBet 1/2期中期分析显示，在选定的mCRPC人群中，联合使用177Lu-PSMA-I&T和镭-223在测试剂量下是可行的，显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，且急性血液学毒性可管理。这些数据支持在更大规模、最好是随机对照的研究中进行更长时间的随访和全面的安全性监测。未来试验应优先考虑具有临床意义的终点（影像学PFS、症状性骨骼事件、总生存期）、骨健康干预措施和相关研究，以优化患者选择和给药策略。
资金和试验注册
AlphaBet试验得到了前列腺癌基金会、拜耳和国家卫生和医学研究委员会的支持。试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05383079）。
精选参考文献
1. Kostos L, Buteau JP, Xie J, 等. 在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中联合使用177Lu-PSMA-I&T和镭-223（AlphaBet）：一项研究者发起的单中心单臂1/2期试验的中期分析。Lancet Oncology. 2025年11月；26(11):1479-1488. doi:10.1016/S1470-2045(25)00559-5.
2. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, 等. α发射器镭-223和转移性前列腺癌的生存。N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. (ALSYMPCA试验)
注：本文总结了中期结果和背景考虑。临床医生在实践中应用这些发现前应查阅完整的AlphaBet出版物和监管指南。
