亮点
– 急性系统性锰（Mn）暴露在野生型（WT）和APP/PSEN1阿尔茨海默病模型小鼠中产生不同的谷氨酸清除动力学效应。
– 在WT小鼠中，Mn加速了谷氨酸清除，增加了皮层放电活动并扰乱了睡眠结构；而在APP/PSEN1小鼠中，Mn减慢了谷氨酸清除，增加了星形胶质细胞标志物，并改变了NREM和REM期的频谱功率。
– 这些发现表明环境中的Mn作为调节兴奋性/抑制性平衡和睡眠生理的因子，在阿尔茨海默病（AD）病理背景下具有潜在的转化意义，对于暴露人群具有潜在影响。
背景
谷氨酸能神经传递失调和睡眠障碍是阿尔茨海默病病理生理学的公认特征。星形胶质细胞介导的谷氨酸摄取，主要通过高亲和力转运蛋白（如EAAT2/GLT-1），对于终止兴奋性信号传导和防止兴奋毒性至关重要。睡眠——特别是慢波NREM睡眠——支持代谢清除淀粉样蛋白和其他代谢产物，而睡眠结构的扰动与加速的淀粉样蛋白积累和认知功能下降有关。因此，调节谷氨酸处理或神经元兴奋性的环境暴露可能与AD相关的易感性相互作用，从而恶化网络功能障碍。
研究设计
详见Buchanan等（2025年）的完整方法和数据集。简而言之，研究人员使用了APP/PSEN1转基因小鼠（一种广泛使用的β-淀粉样蛋白模型）和野生型（WT）对照组。两组均接受了系统性Mn给药（皮下注射）以模拟升高的系统性Mn负荷。终点包括脑Mn浓度、基因表达（qPCR）、蛋白质水平（Western blot）、离体评估海马切片中的谷氨酸清除动力学，以及体内电生理学通过脑电图（EEG）量化放电活动、警觉状态结构和NREM和REM睡眠期间的频谱带功率。
关键发现
脑锰累积
系统性Mn治疗可靠地提高了两种基因型小鼠的脑Mn水平，证实了在实验条件下Mn通过血脑屏障的暴露和吸收。
谷氨酸清除动力学
在Mn暴露后，海马制备物中测量的谷氨酸清除动力学因基因型而异。在WT小鼠中，Mn暴露与更快的谷氨酸清除动力学相关。相比之下，APP/PSEN1小鼠在Mn治疗后的谷氨酸清除速度较盐水处理的转基因对照组更慢。这些不同的方向表明，负责细胞外谷氨酸清除的细胞机制存在基因型依赖性调节。
基因和蛋白质表达
APP/PSEN1小鼠在Mn暴露后显示与谷氨酸能信号传导相关的部分基因表达改变和增加的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）蛋白——这是星形胶质细胞反应的已知标志。WT小鼠尽管在谷氨酸动力学方面有功能性改变，但基因表达变化较少，这可能表明转录后或转运蛋白运输效应解释了WT动物中观察到的加速清除。
电生理学和睡眠结构
EEG记录显示，Mn暴露在WT小鼠中增加了皮层放电活动并产生了睡眠障碍——与网络兴奋性增加一致。频谱分析表明，Mn在两种基因型中都引起了脑电波频率的变化，但模式不同：WT小鼠在NREM和清醒状态下显示theta和delta活动的变化；而APP/PSEN1小鼠在NREM delta功率和REM alpha功率方面显示变化。总体而言，Mn改变了警觉状态分布和频谱特征，APP/PSEN1动物显示出与WT对照组不同的EEG指纹。
综合图片
综合来看，数据显示相同的环境损伤（急性系统性Mn）产生基因型特异性效应：WT大脑表现出更快的谷氨酸清除但高度放电和睡眠丧失，而APP/PSEN1大脑则表现为谷氨酸清除受损、星形胶质细胞激活和与睡眠相关的频谱功率的显著变化。
机制解释
存在几种非互斥的生物学解释来说明这些不同的反应。
– 星形胶质细胞功能和谷氨酸转运：星形胶质细胞主要通过转运蛋白（如EAAT2/GLT-1）清除细胞外谷氨酸。APP/PSEN1小鼠在Mn暴露后GFAP增加，表明反应性星形胶质细胞增多，这可能会失调转运蛋白的表达和定位，从而解释清除速度变慢的原因。在WT小鼠中，加速清除而没有明显的转录上调可能反映了急性翻译后激活、转运蛋白运输改变或Mn引起的星形胶质细胞代谢支持增强。
– 神经元兴奋性和网络稳态：WT小鼠中更快的清除可能会反常地缩短突触谷氨酸瞬时时间，干扰抑制招募的时间动态，促进网络不稳定性和增加放电。相反，APP/PSEN1小鼠中较慢的清除可能会增加细胞外谷氨酸的持续水平，导致受体脱敏、可塑性改变或兴奋性应激，所有这些都可能以不同于WT动物的方式重塑网络振荡。
– 与AD病理的相互作用：APP/PSEN1小鼠存在慢性淀粉样蛋白相关的突触和胶质生物学紊乱。预先存在的补偿性变化，如转运蛋白表达、氧化还原状态或离子处理的改变，可能会减弱一些Mn诱导的转录反应，同时放大星形胶质细胞反应性和光谱特征。NREM/REM的频谱变化可能反映丘脑皮层耦合或慢波生成的改变，这些过程在AD模型中容易受到影响。
临床和公共卫生意义
尽管这项研究是临床前研究，但它提出了重要的转化问题。锰是一种普遍存在的环境金属——相关暴露包括职业吸入（焊接、采矿）、污染的饮用水和某些工业排放。如果Mn在具有亚临床或明显AD病理的个体中差异性地扰乱谷氨酸稳态和睡眠生理，那么环境中的Mn负担可能会加速认知衰退或使易感人群的症状管理复杂化。
睡眠片段化和NREM慢波活动的丧失与人类中淀粉样蛋白清除受损和认知功能障碍有关。目前的研究结果提供了一个合理的机制联系，即Mn暴露可能恶化AD大脑中的睡眠依赖性清除机制和兴奋性/抑制性平衡。因此，临床医生和公共卫生官员应考虑环境金属暴露作为可能的可调节风险因素，该因素可能与神经退行性疾病过程相互作用。
专家评论和局限性
该研究的优势包括结合分子、离体生理学和体内电生理学终点的多模态方法，以及WT与表征良好的AD小鼠模型之间的直接比较。观察到的差异效应在生物学上是合理的，强调了宿主-环境相互作用的复杂性。
关键的局限性限制了直接的临床推断。此处的Mn暴露是急性和亚急性的，并且是皮下给药——剂量、途径（吸入与系统性）、慢性度和物种特异性Mn处理的差异使得将其转化为人类环境暴露变得复杂。APP/PSEN1小鼠模型特定方面的淀粉样蛋白病理，但不完全重现人类AD（例如，tau病变、老年共病）。该研究报告了功能变化和分子相关性，但没有直接测量认知结果、长期神经退行性变或观察到的电生理变化是否转化为加速的病理发展。最后，需要进一步的因果剖析（例如，通过选择性操纵EAAT2/GLT-1或星形胶质细胞活性）来阐明转运蛋白动力学改变与EEG特征之间的联系。
未来研究建议
– 模拟人类环境暴露的慢性低剂量和吸入性Mn暴露模型，理想情况下涵盖生命周期阶段并在老年AD模型中进行。
– 行为和认知结局指标，以确定Mn诱导的电生理和谷氨酸能变化是否加速功能衰退。
– 靶向星形胶质细胞谷氨酸转运（EAAT2/GLT-1的药理增强剂）的干预研究，测试恢复清除是否可以缓解Mn暴露后的EEG和睡眠障碍。
– 流行病学研究，将Mn暴露的生物标志物（血液、趾甲或基于MRI的脑Mn信号）与老年人的睡眠指标、EEG特征和AD生物标志物（CSF/血浆淀粉样蛋白和tau）相关联。
结论
Buchanan等（2025年）提供了令人信服的临床前证据，表明系统性锰暴露在WT与APP/PSEN1小鼠中差异性地改变了谷氨酸清除、电生理和睡眠结构。这些数据表明，环境中的Mn可以以依赖于预先存在的AD相关生物学的方式扰乱兴奋性/抑制性平衡和睡眠。对于临床医生和政策制定者而言，这些发现强调了认识到环境金属暴露作为可能调节神经退行性疾病进程的重要因素的重要性，并激励进一步的转化和流行病学研究。
资金来源和clinicaltrials.gov
请参阅Buchanan等，Alzheimers Dement. 2025，获取资金披露和试验注册详情（如适用）。
参考文献
1. Buchanan RA, Kramer AT, Calipari ES, Bowman AB, Nobis WP, Harrison FE. 锰对谷氨酸清除、脑电图和睡眠在阿尔茨海默病中的不同影响. Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70821. doi: 10.1002/alz.70821. PMID: 41131557; PMCID: PMC12549221.
2. Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, et al. 睡眠驱动成人脑中的代谢物清除. Science. 2013;342(6156):373-7.
3. Danbolt NC. 谷氨酸摄取. Prog Neurobiol. 2001;65(1):1-105.
附录：临床医生的实用要点
– 在评估出现睡眠障碍或认知功能加速下降的老年成人时，考虑环境和职业金属暴露的历史。
– 睡眠障碍和EEG节律的变化可能既反映又加剧了淀粉样蛋白清除受损；解决可调节的暴露是有道理的生活方式和药物管理的辅助手段。
– 需要进一步的临床警惕和研究，以确定减少Mn暴露或支持星形胶质细胞谷氨酸处理是否对有患或患有阿尔茨海默病风险的患者提供临床益处。
