亮点
– 在一项随机II期试验（LUNAR，NCT05496959）中，新辅助177Lu-PNT2002联合SBRT治疗寡复发性激素敏感前列腺癌（orHSPC）与单独使用SBRT相比，显著改善了无进展生存期（PFS）：中位PFS分别为17.6个月和7.4个月（HR 0.37；P < .0001）。
– 在SBRT前给予两个周期的177Lu-PNT2002（每周期6.8 GBq，间隔2周）并未导致有意义的≥3级毒性增加；仅报告了少量患者出现3级淋巴细胞减少症。
– 该研究为单中心II期研究；结果具有假设生成意义，但提示了一种可能改变临床实践的局部+靶向放射性配体联合策略，适用于通过PSMA-PET定义的寡复发性患者。
背景
寡复发性激素敏感前列腺癌（orHSPC）——通常定义为有有限数量（常见1-5个）转移病灶的复发——由于PSMA靶向正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PSMA PET/CT）的广泛应用而逐渐被广泛认可。转移导向治疗（MDT），最常见的是立体定向体部放疗（SBRT），可以延缓系统性激素治疗的启动，并在选定患者中显示出益处。然而，MDT后的进展仍然常见，促使研究者探索同时针对宏观和微观疾病库的组合方法。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向镥-177（177Lu）放射性配体治疗（RLT）可选择性地将β射线辐射递送至PSMA表达细胞，在晚期去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中显示出有意义的临床活性。通过PSMA PET选择患者，研究者已探索RLT在早期疾病状态或与局部治疗联合使用，以改善可见和隐匿性疾病病灶的控制。
研究设计
LUNAR试验（镥-新辅助立体定向消融放疗）是一项在UCLA进行的单中心、随机、开放标签、对照II期研究（ClinicalTrials.gov NCT05496959）。主要纳入标准为激素敏感前列腺癌，寡复发定义为1-5个PSMA PET/CT显像病灶。患者按分期（N1/M1a vs M1b）和病灶数量（1 vs 2-3 vs 4-5）分层，并以1:1比例随机分配至两组：
- 仅对所有PSMA PET识别的病灶进行SBRT（对照组）。
- 新辅助177Lu-PNT2002（每周期6.8 GBq，两次周期间隔2周）联合SBRT治疗所有病灶（实验组）。
主要终点是无进展生存期（PFS），定义为PSMA PET/CT检测到的进展、开始挽救性激素治疗或死亡。PSMA PET/CT在前列腺特异性抗原（PSA）进展时和/或SBRT后12个月内作为系统影像学随访的一部分获取。分析在意向治疗人群中进行。
关键发现
2022年9月2日至2023年11月9日期间，共92名患者被随机分组（47名接受SBRT单独治疗；45名接受177Lu + SBRT）。87名患者可供分析（SBRT组42名；联合治疗组45名）。中位随访时间为22个月。
主要结果：新辅助177Lu-PNT2002联合SBRT在统计学和临床上均显著改善了PFS。177Lu + SBRT组的中位PFS为17.6个月（95% CI，15个月至未达到），而SBRT单独治疗组为7.4个月（95% CI，6.0至13.5个月）。进展或死亡的风险比（HR）为0.37（95% CI，0.22至0.61），P < .0001。这相当于在观察随访期间，进展或死亡风险相对降低了63%。
次要和探索性结果：报告中提到了PFS的预后生物标志物鉴定；详细信息被列为探索性内容，将在完整数据集和生物标志物方法发表后进行确认。初始报告中未提供总体生存（OS）数据。
安全性：毒性可接受且两组之间相当。唯一报告的3级不良事件是淋巴细胞减少症：SBRT组两名患者（4.8%），177Lu + SBRT组三名患者（6.7%）。未报告意外毒性或治疗相关死亡。重要的是，添加两个周期的177Lu-PNT2002并未导致该队列中高年级不良事件的临床显著增加。
效应量的临床解读
在orHSPC背景下，中位PFS从7.4个月延长至17.6个月具有实质性意义，因为MDT的目标通常是推迟系统性治疗并延长疾病控制，同时限制发病率。HR 0.37对于随机II期研究来说较大，表明治疗效果稳健。由于主要终点包括PSMA PET/CT进展以及生化进展和激素治疗的启动，这一发现反映了影像学和管理驱动的事件。
专家评论和机制原理
将局部消融治疗与全身、病灶靶向放射性药物联合使用具有令人信服的生物学原理。SBRT通过高剂量局部辐射消融宏观病灶，解决可见疾病。新辅助177Lu-PSMA RLT可以向PSMA表达的微转移病灶和已知病灶边缘递送全身靶向辐射，潜在地消除可能在局部治疗后导致进展的隐匿性疾病。
LUNAR结果与寡转移性前列腺癌不断发展的范式相呼应：融合精确成像、局部消融治疗和根据分子表型定制的全身治疗模式。如果在更大规模的多中心试验中证实这里观察到的PFS获益，可能会通过提供时间有限的靶向全身治疗来改变临床实践，这种治疗可以增强MDT的持久性，而不产生连续雄激素剥夺的发病率。
局限性和考虑因素
几个局限性限制了其立即广泛应用于临床：
- 单中心、开放标签II期设计：可能存在选择偏倚和PSMA PET解释及SBRT计划的中心特定专长。
- 主要终点部分依赖于PSMA PET成像，其高度敏感；治疗后检测到的小PSMA显像病灶的临床意义需要结合PSA动力学和以患者为中心的结果进行解释。
- 随访时间相对较短，无法评估晚期毒性和总体生存；OS数据尚未成熟。
- 初步报告中未提供预后生物标志物分析的细节；需要验证。
- 在没有强大PSMA PET/CT基础设施或PSMA靶向RLT经验的中心中的通用性可能有限。
最后，该方案使用了两个周期的6.8 GBq 177Lu-PNT2002，间隔两周；不同给药方案、额外周期或同步而非新辅助顺序是否会影响疗效或毒性仍不清楚。
对临床实践和未来研究的影响
LUNAR试验提供了令人鼓舞的证据，表明在SBRT前给予短程PSMA靶向RLT可以将PSMA PET定义的寡复发性HSPC患者的中位PFS翻倍。在改变标准实践之前，应在多中心III期研究中确认这些发现，随访时间更长，并预先指定以患者报告的结果和总体生存终点。
未来试验的关键问题包括：
- 在更广泛的多中心人群中是否可以复制PFS获益？
- 新辅助177Lu-PSMA是否最终能改善总体生存或生活质量，优于SBRT单独或SBRT加常规系统治疗？
- 哪些患者获益最大——例如，按病灶数量、位置（淋巴结vs骨）、PSA动力学或分子生物标志物？
- 与MDT联合使用的最佳177Lu周期数和顺序是什么？
鉴于LUNAR中的毒性特征良好，未来的比较试验还可以评估患者报告的结果和长期雄激素剥夺治疗的启动时间，这些结果对权衡短期联合治疗与延迟系统治疗的患者高度相关。
结论
II期LUNAR试验表明，与单独使用SBRT相比，新辅助177Lu-PNT2002联合SBRT显著延长了PSMA PET定义的寡复发性激素敏感前列腺癌患者的无进展生存期，且未导致有意义的高年级毒性增加。这些结果具有假设生成意义，值得在更大规模的多中心随机试验中进一步验证，随访时间更长，并预先指定总体生存、生活质量和生物标志物定义亚组的分析。如果得到验证，这种联合治疗模式可以通过提供更持久的疾病控制同时保留生活质量，改变选定寡复发性前列腺癌患者的治疗格局。
资金来源和clinicaltrials.gov
LUNAR研究在加利福尼亚大学洛杉矶分校进行。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（标识符：NCT05496959）。资金来源在原始出版物中有报道；读者应查阅完整的JCO文章以了解详细的资助和利益冲突披露。
参考文献
1. Kishan AU, Valle LF, Wilhalme H, 等. 177Lu-前列腺特异性膜抗原新辅助立体定向消融放疗治疗寡复发性前列腺癌（LUNAR）：一项开放标签、随机、对照、II期研究。J Clin Oncol. 2025 Nov 12:JCO2501553. doi:10.1200/JCO-25-01553. Epub ahead of print. PMID: 41223345.
2. Sartor O, de Bono J, Chi KN, 等. 镅-177–PSMA-617用于转移性去势抵抗性前列腺癌。N Engl J Med. 2021;385:1091–1103. doi:10.1056/NEJMoa2107322.
AI图像提示用于缩略图
高分辨率医学插图：中年男性盆腔轮廓的正面视图，叠加PSMA PET/CT图像显示多个明亮的PSMA显像病灶；前景中有一个标记为“177Lu-PNT2002”的小瓶和一个样式化的SBRT束图标瞄准病灶；临床试验流程图在背景中隐约可见；颜色调色板为临床蓝色和柔和的灰色；清晰、信息丰富，重点在于靶向放疗和高级成像。
