亮点
ASPREE试验的10年随访表明，每日100毫克阿司匹林不能减少70岁及以上成年人的癌症发病率。最重要的是，阿司匹林与癌症相关死亡率增加15%（HR 1.15）有关。与中年人群的研究结果不同，未观察到对结直肠癌的保护作用。此外，研究发现，在治疗停止后，没有证据表明存在‘遗留效应’，因为癌症发病率和死亡率在试验后的观察期内恢复正常。
背景
几十年来，低剂量阿司匹林（LDA）不仅作为心血管预防药物，还被研究作为潜在的化学预防剂。早期试验的荟萃分析，主要涉及中年参与者，表明长期使用阿司匹林可以降低多种癌症的风险，尤其是结直肠癌（CRC）。这些发现影响了全球指南，包括美国预防服务工作组（USPSTF）的先前建议。然而，70岁及以上的老年人群在这项基础研究中代表性不足。为了弥补这一证据缺口，启动了“阿司匹林在老年人事件减少”（ASPREE）试验。虽然初步结果显示，在阿司匹林组中晚期癌症诊断和死亡意外增加，但临床医生希望更长时间的随访可能揭示年轻队列中观察到的延迟化学预防益处。这项10年随访，结合ASPREE-XT（扩展）数据，提供了阿司匹林对老年人癌症长期影响的明确看法。
研究设计和人群
该研究是一项基于社区的跨国（澳大利亚和美国）队列研究。它整合了原始ASPREE随机临床试验（2010-2017年）及其观察性扩展ASPREE-XT（2018-2024年）的数据。队列包括19,114名居住在社区的老年人，定义为澳大利亚参与者≥70岁，美国少数族裔参与者≥65岁。所有参与者在基线时均无明显的心血管疾病、痴呆或身体残疾。干预措施包括每天服用100毫克肠溶阿司匹林或匹配的安慰剂。在随机化阶段结束后，参与者继续接受观察性随访。本次分析的主要结局是由医生判定的新发癌症、癌症类型、诊断分期和癌症相关死亡。中位随访期达到8.6年，部分参与者随访时间长达12年。
关键发现：发病率和死亡率
10年数据显示了阿司匹林在老年肿瘤学中的复杂和严峻图景。在整个随访期间，共记录了3,448例新发癌症和1,173例癌症相关死亡。
总体癌症发病率
阿司匹林组和安慰剂组之间的总体癌症发病率没有统计学显著差异。风险比（HR）为0.98（95% CI, 0.92-1.05）。这种缺乏益处的情况涵盖了各种癌症类型，包括以前认为对阿司匹林敏感的癌症。
结直肠癌（CRC）
一个关键的失望是未能保护结直肠癌。之前在年轻人群中的研究表明，阿司匹林的益处需要10年的潜伏期才能显现。然而，在这个老年队列中，CRC的风险比为1.01（95% CI, 0.84-1.21），表明即使经过十年，也没有预防效果。
癌症相关死亡率
最关键的是，阿司匹林组癌症相关死亡率持续增加。癌症死亡的风险比为1.15（95% CI, 1.03-1.29）。这一死亡率信号与最初的4.7年报告中的发现一致，表明癌症死亡风险的增加不是短暂的统计异常，而是在积极治疗期间的持续趋势。
‘遗留效应’的缺失
ASPREE-XT扩展的一个主要目标是确定阿司匹林暴露是否留下‘遗留效应’——即药物停用后仍然存在的保护或有害影响。研究人员分析了14,907名进入扩展阶段且此前未患癌症的参与者。在这个RCT后时期，原始阿司匹林分配与癌症发病率（HR 0.91；95% CI, 0.82-1.01）或死亡率（HR 1.02；95% CI, 0.83-1.25）的差异无关。这表明，试验期间观察到的死亡率增加风险可能与药物的积极暴露期有关，而不是永久性的生理变化，反之亦然，药物停用后没有出现延迟益处。
临床解释和机制见解
ASPREE结果与早期针对中年成年人的试验（如女性健康研究或医师健康研究）之间的差异突显了衰老身体的独特生理特征。几种生物学假说可能解释为什么阿司匹林在老年人中对癌症有害而非有益。一种理论涉及免疫系统的作用。阿司匹林的抗炎特性和其对血小板的影响可能干扰身体对新生肿瘤的自然免疫监视。在老年人中，其免疫系统已经经历衰老，这种干扰可能导致微转移更快进展。另一种可能性是，阿司匹林可能以促进老年人组织中癌症进展的方式改变肿瘤微环境，即使它在年轻人中可以防止癌症的发生。‘遗留效应’的缺失进一步表明，阿司匹林对老年人癌症的影响更可能是与现有未诊断病变的进展有关，而不是新的病变的起始。
专家评论和实际意义
这些发现强化了关于阿司匹林用于初级预防的临床指南的转变。USPSTF和其他主要机构已经倾向于不推荐60岁以上成人常规开始使用LDA进行心血管预防。ASPREE 10年数据提供了令人信服的证据，表明癌症预防也不应成为这个年龄段开始使用LDA的理由。临床医生应特别谨慎。尽管阿司匹林是已建立心血管疾病的二级预防的常用药物，但将其作为老年人的初级预防药物使用缺乏有利的风险-收益比，特别是考虑到重大出血的风险增加，以及这里显示的癌症死亡率增加的可能性。研究的局限性包括其未被设计用于检测罕见癌症亚型的小效应，以及扩展阶段的观察性质引入了混淆的可能性，尽管初始暴露的随机性质仍然是强有力的方法学基础。
结论
ASPREE试验的10年随访是老年医学的一项里程碑研究。它有效地关闭了希望低剂量阿司匹林能成为70岁以后开始治疗的个体的长期化学预防剂的大门。相反，数据表明，与癌症死亡率增加有关，且不会随着时间的推移提供延迟益处。对于老年人来说，信息是明确的：阿司匹林用于初级预防的风险可能超过其益处，临床判断必须优先考虑安全性和避免伤害。
资金来源和ClinicalTrials.gov
ASPREE试验由美国国家老龄化研究所和国家癌症研究所（美国国立卫生研究院）、澳大利亚国家卫生和医学研究委员会、莫纳什大学和维多利亚癌症局资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT01038583）。
