亮点
· 在过去的40年里，肝肾联合移植已成为同时患有终末期肝病和肾病患者的关键治疗选择。
· 包括单切口同时原位移植的Sun技术在内的外科创新提高了手术效率和患者预后。
· 免疫抑制疗法仍然具有挑战性，钙调神经磷酸酶抑制剂改善了短期移植物存活率，但长期结果进展有限；基于生物标志物的方法和患者依从性干预措施正在出现。
· 利用基因编辑猪器官的异种移植可能带来范式转变，尽管仍处于研究阶段。
· 缺乏全球统一的器官分配和患者资格标准突显了达成共识以减少差异性和优化结果的必要性。
研究背景和疾病负担
肝肾联合移植（CLKT）解决了同时患有终末期肝病（ESLD）和终末期肾病（ESKD）患者的临床紧急需求。随着多器官衰竭的患病率增加，特别是在复杂代谢条件、病毒性肝炎或自身免疫性疾病患者中，移植成为唯一的救命干预措施。自1984年首次成功报告CLKT以来，该手术已从实验性治疗转变为公认的标准护理选项。2002年引入终末期肝病模型（MELD）评分系统彻底改变了器官分配，增加了全球的移植数量。然而，持续的供体器官短缺和双器官移植的复杂性带来了持续的临床挑战，这些挑战因免疫调节管理和手术后勤的困难而加剧。
研究设计和干预措施
本文回顾了CLKT在四十年中的临床进展，涵盖了回顾性分析、外科创新报告、免疫抑制试验和新兴异种移植病例研究。患者群体通常包括因双器官衰竭而被列入同时肝肾移植名单的候选人，根据基础疾病的病因和合并症进行分层。干预方法已从使用单独切口的顺序移植发展到使用单切口方法的同时原位技术，特别是最近在七名患者队列中实施的Sun技术。免疫抑制主要集中在以钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的方案，新兴策略包括基于生物标志物的个体化剂量调整，以减轻移植物排斥反应和毒性。此外，基因编辑技术的出现引入了异种移植的可能性——移植经过基因修饰的猪器官以克服人类供体短缺问题。
关键发现
外科进展：
传统的CLKT标准是通过肋缘下切口进行原位肝移植，结合通过单独的下腹部切口进行异位肾移植。这种两处切口的方法增加了手术时间和延长冷缺血损伤的风险，这是决定移植后结果的重要因素。延迟肾植入技术的发展旨在优化肝移植期间的受者稳定性，提供了一些机制上的益处。然而，采用单个肋缘下切口同时进行肝肾原位移植并结合两种亚技术的创新Sun技术，在小规模患者队列中展示了出色的初步临床结果，包括缩短冷缺血时间和整体手术时间。虽然这些结果很有希望，但仍需要更大规模的对照临床试验来验证其有效性和持久性。
免疫抑制疗法：
钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）的引入显著提高了早期移植物存活率，减少了急性排斥反应的发生。尽管取得了这些进展，长期移植物存活率已经趋于平稳，这可能是由于慢性CNI肾毒性和不依从性所致。不依从性仍然是导致移植物丢失的重要因素，强调了强大的患者教育和支持系统的必要性。此外，常规监测免疫抑制生物标志物（如钙调神经磷酸酶抑制剂谷浓度、供体特异性抗体）使个性化免疫调节成为可能，平衡了疗效和毒性。
异种移植进展：
基因编辑技术的突破，特别是CRISPR-Cas9介导的多基因编辑，促进了首次成功的猪到人器官移植，包括心脏和肾脏移植物。这些初步的临床异种移植标志着解决供体稀缺问题的重要里程碑。尽管仍主要处于实验阶段，存在免疫排斥和人畜共患疾病风险等挑战，但这些努力为当人类器官不可用时CLKT候选者带来了变革潜力。
器官分配和资格标准：
尽管有MELD驱动的优先级划分，但目前尚无全球统一的肝肾联合移植资格和器官分配标准，导致中心间和国家间的异质性。列出标准的差异可能导致等待名单死亡率和移植后结果的差异。制定基于证据的共识指南可以减少这种异质性，提高器官分配的公平性。
专家评论
过去四十年中CLKT的发展反映了外科创新、免疫学进步和不断发展的临床实践的非凡融合，这些进步继续改善双器官衰竭患者的生存率和生活质量。Sun技术代表了外科后勤方面的重要飞跃，有望减少缺血损伤和手术并发症。同时，免疫抑制药物库需要改进，结合基于生物标志物的个性化和依从性策略，以克服长期移植物存活率的停滞。令人兴奋的异种移植前沿带来了希望，但需要严格的临床试验以全面解决安全性和免疫障碍。
尽管取得了显著进展，但移植界必须优先建立全球公认的患者选择和器官分配标准，以减少差异性和改善结果。继续进行多学科研究、临床试验和技术创新对于维持和加速进展至关重要，最终提高双器官衰竭患者的公平准入和生存率。
结论
在过去40年里，肝肾联合移植已从开创性的外科尝试转变为挽救生命的护理标准。外科技术的进步，特别是Sun技术，有望提高移植物保存和手术效率，而免疫抑制策略和依从性仍然是需要持续创新的领域。基因编辑的异种移植引入了一种范式转变，未来可能会大幅扩大供体池。
尽管取得了显著进展，移植界必须优先建立全球共识，以规范患者选择和器官分配，减少差异性并改善结果。持续的多学科研究、临床试验和技术革新对于维持和加速进展至关重要，最终提高双器官衰竭患者的公平准入和生存率。
