亮点
– 在MARIPOSA探索性、双盲比较中，拉泽替尼单药治疗的中位无进展生存期（PFS）为18.5个月，而奥希替尼为16.6个月（风险比[HR] 0.98；p = 0.86），表明疗效相当。
– 客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DoR）在两组之间相似（ORR 83% vs 85%；DoR 16.6 vs 16.8个月）。
– 中期分析时，两组的中位总生存期（OS）均未达到（HR 1.00）。安全性特征总体相似；拉泽替尼的QT间期延长发生率低于奥希替尼。
背景
表皮生长因子受体（EGFR）基因的激活突变（最常见的是外显子19缺失和外显子21 L858R突变）驱动了非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要亚群，尤其是在从不吸烟者和东亚血统个体中。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是携带敏感EGFR突变患者的首选一线治疗。第三代EGFR TKI被开发用于有效抑制敏感突变和耐药相关（T790M）突变，同时保留野生型EGFR以减少皮肤和胃肠道毒性并改善中枢神经系统（CNS）活性。
在FLAURA III期试验中，奥希替尼在一线治疗中表现出优于第一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）的PFS和有利的CNS活性谱，从而确立了新的标准治疗（Soria等，NEJM 2018）。拉泽替尼是一种具有脑穿透性的第三代EGFR TKI，因其在临床前研究中的活性和较低的野生型EGFR相关不良反应而被选用于联合策略。MARIPOSA III期研究随机分配患者接受阿米万他单抗+拉泽替尼、奥希替尼单药治疗或拉泽替尼单药治疗，以了解组合成分的相对贡献，并包括两种第三代EGFR TKI之间的头对头比较。
研究设计
MARIPOSA是一项随机、双盲III期试验，纳入初治的晚期EGFR突变NSCLC患者。共有1,074名参与者按2:2:1的比例随机分配至阿米万他单抗+拉泽替尼（n = 429）、奥希替尼单药治疗（n = 429）或拉泽替尼单药治疗（n = 216）。本探索性分析重点报告了拉泽替尼单药治疗与奥希替尼单药治疗之间的头对头、双盲比较。
主要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS；中期分析）和安全性。预设的亚组分析（例如，按常见的EGFR突变亚型、基线CNS转移）旨在评估在临床上重要的分层中效果的一致性。分析时的中位随访时间为22.0个月。
主要发现
主要疗效结果
中位随访22.0个月时，拉泽替尼组的中位PFS为18.5个月，而奥希替尼组为16.6个月（风险比[HR] = 0.98；95%置信区间[CI]：0.79–1.22；p = 0.86）。HR接近1且p值无显著差异表明，在这一探索性比较中，两种第三代TKI之间的PFS没有差异。
缓解率和持久性
基线时有可测量疾病的参与者中，拉泽替尼组的ORR为83%，奥希替尼组为85%。确认缓解者的中位DoR分别为16.6个月（拉泽替尼）和16.8个月（奥希替尼）。这些几乎相同的缓解指标强调了在可测量疾病亚组中类似的抗肿瘤活性。
总生存期
在预定的中期OS分析时，两组的中位OS均未达到；OS的HR为1.00（95% CI：0.73–1.38），表明在可用的随访期内两组之间没有差异。需要更长时间的随访来排除OS的小差异，并捕捉后续线治疗的影响。
亚组分析
在预设亚组中，包括常见的EGFR突变亚型（外显子19缺失和L858R）以及基线CNS转移的存在与否，PFS结果在两组之间相似。尽管这些亚组分析的探索性质限制了正式的统计推断，但在临床上重要的分层中的一致性支持了整体结论，即疗效相似。
安全性
两种药物的不良事件主要为1-2级，与预期的EGFR抑制相关不良反应一致（如痤疮样皮炎、腹泻）。值得注意的是，拉泽替尼的QT间期延长发生率低于奥希替尼。心脏不良事件——QT间期延长和较少见的左心室射血分数下降——已报告与奥希替尼相关，并包含在产品标签中；拉泽替尼QT间期延长频率的降低可能影响具有较高基线心脏风险患者的治疗选择。
解读及临床意义
这是首次在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中进行的两种第三代EGFR TKI之间的随机、双盲比较。总体信息是，拉泽替尼单药治疗在PFS、ORR、DoR和中期OS方面达到了与奥希替尼相当的疗效，安全性特征总体相似，且QT间期延长事件更少。
对于临床医生，这些数据表明，拉泽替尼可能成为奥希替尼的替代选择，作为一线EGFR靶向治疗，但需等待监管状态、可获得性和长期结果。第三代TKI之间的选择可能由个体合并症（例如，基线心脏疾病）、药物可获得性和关于耐药模式和序贯治疗的不断发展的数据来决定。
专家评论及局限性
该分析的优势包括随机化、双盲设计和较大的样本量，这是嵌入更大规模III期计划中的探索性单药治疗比较。在主要亚组中，包括CNS受累患者，相似的疗效令人放心，因为控制颅内疾病在EGFR突变NSCLC中具有重要的临床意义。
需要注意的关键局限性：由于MARIPOSA研究主要旨在测试阿米万他单抗+拉泽替尼对比奥希替尼的PFS优越性，因此这种比较是探索性的。结果，单药治疗比较可能没有足够的统计功效来检测拉泽替尼和奥希替尼之间的微小差异。报告的随访时间（中位22.0个月）有意义，但仍然是中期OS数据。最后，其在全球不同人群中的普遍适用性将取决于入组人口统计学和后续线治疗模式；由于不同的试验设计和对照组，应谨慎地进行与FLAURA的跨试验比较。
机制上，这两种药物都是具有CNS穿透性的第三代共价EGFR抑制剂；药代动力学、脱靶谱和结合特性的细微差异可能解释了观察到的耐受性差异（如QT信号）。MARIPOSA和其他研究的未来转化数据可能阐明每种药物一线暴露后出现的不同耐药途径。
实践和研究的实际考虑
– 患者选择：待当地监管批准和药品目录纳入后，拉泽替尼可在可用的情况下作为替代的一线服务性EGFR TKI，特别是在具有较高基线QT风险的患者中。
– 监测：基线和定期ECG监测在携带QT风险的EGFR TKI治疗中仍然必要；心脏功能监测应个体化。
– 序贯治疗和耐药：需要前瞻性生物标志物研究和进展后测序数据来确定最佳序贯治疗策略，并确定耐药机制是否在各药物之间存在显著差异。
– 未来研究：长期OS数据、头对头比较的充分统计功效以及机制转化分析将阐明微小差异是否转化为特定亚群的临床意义结局。
结论
在这项MARIPOSA随机、双盲探索性分析中，拉泽替尼单药治疗在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC方面展示了与奥希替尼相当的疗效和总体安全性，包括在预设亚组中。拉泽替尼QT间期延长事件更少，可能对具有较高心脏风险的患者具有重要意义。这些结果支持将拉泽替尼视为替代的第三代EGFR TKI，但仍需更长时间的随访和进一步的转化和比较数据来指导其在治疗算法中的最终定位。
资金来源和clinicaltrials.gov
资金和试验支持在主要出版物中有详细报告：Lee SH等，拉泽替尼对比奥希替尼在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC中的疗效：来自MARIPOSA的随机、双盲探索性分析（J Thorac Oncol. 2025）。有关详细的资助声明和试验注册标识符，请参阅主要手稿。
参考文献
1. Lee SH, Lu S, Hayashi H, 等. 拉泽替尼对比奥希替尼在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC中的疗效：来自MARIPOSA的随机、双盲探索性分析。J Thorac Oncol. 2025年11月；20(11):1655-1668. doi:10.1016/j.jtho.2025.06.030.
2. Soria J‑C, Ohe Y, Vansteenkiste J, 等. 奥希替尼在未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌中的应用。N Engl J Med. 2018;378(2):113–125. doi:10.1056/NEJMoa1713137.
3. Tagrisso (osimertinib) 处方信息。AstraZeneca/美国食品药品监督管理局。（请参阅最新的标签以获取包括QT间期延长和心肌病警告在内的安全信息。）
4. NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌。国家综合癌症网络。（请查阅当前的NCCN指南，了解关于EGFR突变NSCLC的分子检测和一线管理的详细信息。）
