亮点
该研究揭示了三个关键见解，对管理HIV感染者的（PWH）心血管风险具有重要意义：
- 不确定潜能的克隆性造血（CHIP）在PWH中普遍存在，影响了REPRIEVE试验队列的18.6%。
- 只有大CHIP克隆——定义为变异等位基因频率（VAF）≥10%——与心肌梗死和血运重建风险显著增加相关。
- 较低的CD4 T细胞计数最低值与较大的CHIP克隆大小相关，表明历史免疫抑制与克隆扩增之间存在联系。
背景：HIV与心血管风险的交汇点
尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的成功将HIV转变为一种可管理的慢性病，但HIV感染者（PWH）仍面临不成比例的年龄相关合并症负担。其中最主要的是心血管疾病（CVD）。PWH的心血管事件发生率比普通人群高约1.5至2倍，即使在控制吸烟、高血压和血脂异常等传统危险因素后，这一差距仍然存在。这种额外风险通常归因于慢性免疫激活和系统性炎症。
不确定潜能的克隆性造血（CHIP）最近被确定为一种强有力的非传统心血管风险因素。当造血干细胞中的体细胞突变——最常见于DNMT3A、TET2和ASXL1等基因——赋予竞争优势时，会导致遗传上不同的白细胞亚群。在普通人群中，CHIP与冠心病风险增加40%相关，这可能是由突变髓系细胞产生的促炎细胞因子（如IL-1β和IL-6）介导的。鉴于PWH的炎症状态较高，研究人员假设CHIP可能在驱动这一人群的主要不良心血管事件（MACE）方面发挥更激进的作用。
研究设计：REPRIEVE试验中的深度测序
为了探讨这一点，研究人员利用了REPRIEVE（HIV血管事件预防随机试验）的数据。REPRIEVE是一项全球性的标志性研究，旨在评估匹伐他汀在PWH中初级CVD预防的有效性。研究者对基线时无已知心血管疾病的4,490名参与者进行了高覆盖率靶向测序。该队列具有显著的多样性，包括36.8%的女性参与者和45.4%的黑人参与者，中位年龄为50岁。
主要目标是确定基线时CHIP的存在是否与未来MACE的风险相关。MACE广泛定义为心血管死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛住院、卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病、血运重建或死因不明的复合终点。此外，研究还探讨了CD4计数和ART持续时间等HIV特异性因素是否影响CHIP克隆的流行率或大小。
关键发现：克隆大小的重要性
研究发现，CHIP确实普遍存在于PWH中，有837名参与者（18.6%）携带至少一个CHIP驱动突变。然而，这些突变的临床影响高度依赖于克隆大小，以变异等位基因频率（VAF）测量。
流行率和风险分层
尽管18.6%的队列成员在任何水平上都有CHIP，但只有8.6%的VAF≥2%，少数（1.4%）有VAF≥10%的大克隆。在主要分析中，单纯存在CHIP（无论VAF如何）与总体复合MACE终点无显著关联。这一发现与普通人群中的某些研究不同，在普通人群中，即使是较小的克隆也与风险相关，这可能是由于REPRIEVE队列在基线时处于低至中等风险所致。
大克隆与心肌梗死
当查看大克隆时，情况则有所不同。VAF≥10%的参与者发生特定心脏事件的风险显著增加。具体而言，大CHIP与首次发生心肌梗死或需要心脏导管插入术和血运重建的风险增加相关。即使在调整传统危险因素和匹伐他汀治疗后，这种关联仍然稳健，表明CHIP驱动的风险通过标准LDL降低疗法无法完全缓解的途径起作用。
HIV特异性关联
研究人员发现了HIV感染史与CHIP动态之间的有力联系。较低的CD4最低值——研究前记录的最低CD4计数——与较大的CHIP克隆大小显著相关。这表明，ART启动前的严重免疫抑制或炎症环境可能提供了选择压力，使突变的造血克隆得以扩展。
专家评论：机制洞察与临床意义
在HIV队列中，只有大CHIP克隆（VAF≥10%）预测事件的发现具有重要的临床意义。从机制上讲，这表明存在“阈值效应”，即必须存在一定数量的突变、促炎白细胞才能显著加速动脉粥样硬化或触发斑块不稳定性。匹伐他汀未能减轻这一风险也值得注意；这表明，虽然他汀类药物在降低PWH的整体风险方面有效（如REPRIEVE主要结果所示），但它们可能无法完全解决由CHIP突变细胞激活的特定炎症途径，如NLRP3炎性体。
从临床角度来看，这些结果表明，虽然CHIP是一个相关的生物标志物，但并非所有CHIP都同等重要。目前的数据不支持在PWH中常规筛查CHIP，但对于因其他原因接受基因组测序的患者，如果存在VAF≥10%的克隆，则应视为高风险标志。这可能需要更积极地管理其他可改变的风险因素或更密切地监测缺血性心脏病。
研究的局限性包括REPRIEVE队列中相对较低的总体事件率，这可能限制了检测小CHIP克隆与MACE之间关联的统计功效。此外，作为一项观察性子研究，它不能确凿证明CD4最低值与克隆扩增之间的因果关系。
结论：对HIV中造血衰老的细致理解
REPRIEVE试验的见解完善了我们对现代ART时代心血管风险的理解。研究表明，虽然克隆性造血是PWH中老化造血系统的常见特征，但其临床意义主要集中在具有大克隆大小的个体中。历史免疫抑制（CD4最低值）与克隆扩增之间的关联进一步强调了早期HIV诊断和治疗的重要性，以最大限度地减少长期系统性后果。未来的研究应关注靶向抗炎疗法是否可以专门减轻这一脆弱人群中大CHIP克隆引起的心血管风险。
资助与注册
REPRIEVE试验得到了国家心肺血液研究所（NHLBI）和国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02344290。
参考文献
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- Bick AG, Pirruccello JP, Griffin GK, 等. 遗传性白细胞介素-6信号缺陷可缓解克隆性造血引起的心血管风险. Circulation. 2020;141(2):124-131.
