亮点
• KALUMA 第三阶段试验中，KLU156（甘芦胺-芦氟沙星，“GanLum”）达到其主要非劣效性终点，与复方蒿甲醚®（青蒿琥酯-芦氟沙星）相比，使用估计值框架报告的 PCR 校正第 29 天治愈率为 97.4%（按方案分析为 99.2%）。
• GanLum 结合了一种新型非青蒿素化合物，甘芦胺（一种针对寄生虫分泌途径的咪唑哌嗪），以及每日一次的芦氟沙星配方；它对与部分青蒿素耐药相关的突变寄生虫和成熟配子体显示出活性。
• 安全性报告与标准治疗相似；下一步包括监管审查、WHO 沟通和批准后的疗效和耐药性监测。
背景和疾病负担
疟疾仍然是一个重大的全球健康问题。恶性疟原虫引起最严重的疾病，并导致大多数疟疾死亡，尤其是在撒哈拉以南非洲和五岁以下儿童中。尽管近年来取得了一些进展，但青蒿素衍生物及其伴侣药物的部分耐药性的出现和传播威胁了疟疾控制的成果（见 Rosenthal 2024）。因此，具有新作用机制的新治疗选择是公共卫生的优先事项。
研究设计和方法
KALUMA（KLU156）是一项关键的第三阶段、随机、开放标签、多中心非劣效性试验，比较了 GanLum（甘芦胺-芦氟沙星）与当前的标准治疗复方蒿甲醚®（青蒿琥酯-芦氟沙星）。试验在撒哈拉以南非洲的 12 个国家的 34 个地点进行。试验人群包括患有急性、无并发症的恶性疟原虫疟疾的成人和儿童；KALUMA 描述指明招募了 1,668 名体重≥10 公斤的参与者，而诺华公司声明也提到了 1,688 名跨地点的参与者。
干预措施：GanLum 作为每日一次的颗粒剂给药三天（甘芦胺 + 新的每日一次的芦氟沙星配方）。对照组为按标准剂量给药的青蒿琥酯-芦氟沙星。
主要终点：第 29 天 PCR 校正充分临床和寄生虫学反应（ACPR）。主要分析使用了估计值框架：一种保守的监管导向方法，将停药或在分析时间点缺少 PCR 数据的患者视为治疗失败。还进行了事后按方案分析（排除这些患者），以便与历史抗疟药物试验进行比较。
主要发现
疗效
使用估计值方法，GanLum 达到了 97.4% 的 PCR 校正第 29 天 ACPR，而标准治疗（青蒿琥酯-芦氟沙星）为 94.0%。按事后按方案方法分析（未校正 PCR），GanLum 和复方蒿甲醚® 的治愈率分别为 99.2% 和 96.7%。
第 29 天未校正 PCR 的 ACPR（不区分复发和新感染）为 85.3%（GanLum）和 82.1%（对照组）。PCR 校正结果与未校正结果之间的差异反映了流行地区高再感染压力，并强调了评估内在药物疗效时分子校正的重要性。
试验报告的亚组和分子分析表明，对携带与部分青蒿素耐药相关突变的寄生虫菌株具有高疗效。试验中的额外评估表明对成熟配子体有快速作用，负责向蚊子传播；这提出了可能的阻断传播的好处，但需要现场传播研究来量化影响。
安全性和耐受性
总体安全性报告与标准治疗相似，不良事件广泛符合急性疟疾的表现。诺华公司报告试验中没有新的安全性信号。开放标签设计可能会影响主观不良事件的报告；需要详细的安全部分表格和来自监管提交的更长时间随访，以全面描述不同年龄组和特殊人群（例如孕妇和低于入组门槛的婴儿）的耐受性。
机制和临床前依据
甘芦胺属于咪唑哌嗪类，据认为通过破坏寄生虫的细胞内分泌途径起作用——干扰蛋白质运输和红细胞内生存所必需的过程（LaMonte 等，2020）。这种机制不同于青蒿素及其伴侣药物，为对抗耐药寄生虫提供了生物学合理性。该化合物从对数百万分子的大规模表型筛选中脱颖而出，并在 MMV 合作伙伴关系和财团资金的支持下推进。
专家评论和解释
为什么结果重要：如果监管机构授权 GanLum，它将成为自 1990 年代末和 2000 年代初广泛使用青蒿素联合疗法（ACTs）以来引入的第一个主要新抗疟药物类别。新型机制与长效伴侣药物的组合是一种公认的策略，既可以清除临床感染，又可以降低选择耐药性的概率。
临床意义：97.4% 的 PCR 校正第 29 天 ACPR（估计值）和 99.2% 的按方案治愈率与历史 ACT 结果相当，表明在高负担的非洲环境中具有强大的疗效。快速杀灭配子体的作用特别值得注意，因为减少传播性可能对个体治愈之外的人群水平产生益处。
局限性和开放问题
• 开放标签设计：缺乏盲法可能会影响主观终点和不良事件的识别。客观寄生虫学终点受影响较小，但仍需要仔细解释。
• 随访持续时间：29 天的主要终点是许多抗疟药物试验的标准，但更长的随访（例如 42 或 63 天）可以更好地捕捉晚期复发和伴侣药物失败，特别是对于长效药物。
• 耐药风险和持久性：任何新药的引入都需要仔细监测以检测新兴耐药性。虽然甘芦胺针对的是新途径，但选择压力和交叉耐药机制不能排除，需要通过分子标记和治疗效果研究进行监测。
• 特殊人群：缺乏孕妇、低于入组体重限制的婴儿和重症疟疾患者的数据；需要有针对性的研究或登记，然后才能在这些群体中常规使用。
• 实施考虑：成本、制造规模扩大、供应链和纳入国家治疗指南将决定实际影响。Coartem® 的先前经验包括大量无偿提供给公共卫生项目；类似的准入承诺对于采用至关重要。
监管和公共卫生影响
诺华公司表示计划寻求监管批准，并引用了 FDA（2022 年）的快速通道和孤儿药指定。如果获得批准，GanLum 将需要 WHO 预认证并纳入 WHO 治疗指南，以便在流行国家广泛采用。批准后，需要进行药物警戒、治疗效果监测和不同人群的药代动力学-药效学评估。
结论和实用要点
KLU156（甘芦胺-芦氟沙星，GanLum）在大型第三阶段研究中产生了稳健的结果，达到了其主要非劣效性终点，并显示了高 PCR 校正第 29 天治愈率。该组合提供了新型作用机制，方便的每日一次伴侣配方，并对部分青蒿素耐药菌株和配子体表现出有希望的活性。如果在监管文件和上市后监测中得到确认，这些发现可以显著扩展针对非洲和其他地区恶性疟原虫的治疗工具。
对于临床医生和公共卫生项目：关注监管结果，期待 WHO 和国家疟疾控制项目的指导，并优先将新疗法纳入耐药性监测框架。在更广泛的批准和指南更新之前，当前的国家治疗建议和当地敏感性模式应指导治疗。
资助和试验注册
GanLum 计划和 KALUMA 试验由诺华公司开发，得到了疟疾药物风险投资（MMV）的科学和财政支持，并在 WANECAM2 财团内进行，资金来自欧洲与发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP）和共同资助合作伙伴。KALUMA 试验标识符为 NCT05842954，如试验文件所述。
参考文献
1. Rosenthal PJ. 非洲青蒿素部分耐药性的出现：我们如何应对？Lancet Infect Dis. 2024;24(9):e591-e600.
2. Winnips C, 等. KALUMA – 一项关键的第三阶段试验，评估新型抗疟药物甘芦胺-芦氟沙星（KLU156）在无并发症疟疾中的疗效、安全性和耐受性。在美国热带医学和卫生学会年会上发表；2025 年 11 月 12 日。
3. LaMonte GM, 等. 泛活性咪唑哌嗪抗疟药物靶向恶性疟原虫细胞内分泌途径。Nat Commun. 2020 年 4 月 14 日；11(1):1780.
4. Brancucci NMB, 等. 用于体外发现和体内测试恶性疟原虫疟疾传播阻断药物的全集成管道。Nat Commun. 2025 年 7 月 25 日；16(1):6884.
5. Gal IR, 等. 卡巴米奎宁:甘芦胺组合对抗伯氏疟原虫肝期感染的药物相互作用研究。ACS Infect Dis. 2025 年 1 月 10 日；11(1):69-79.
6. Premji ZG. Coartem: 通往临床的旅程。Malar J. 2009 年 10 月 12 日；8 Suppl 1(Suppl 1):S3.
7. WHO. 世界疟疾报告。（访问最新的 WHO 疟疾流行病学报告和指南。）
8. Access to Medicine Foundation. 2024 年药品获取指数。
进一步阅读和监测
临床医生和项目管理人员应监测同行评审出版物和监管评估报告，以获取详细的安全性表格、亚组分析、药代动力学和耐药性标志物数据。将新抗疟药物纳入实践应伴随强大的监测和准入规划，以确保最大的公共卫生效益。
