亮点
– KEYNOTE-585试验在氟尿嘧啶和顺铂化疗中加入帕博利珠单抗，虽然提高了病理完全缓解率，但未能显著改善无事件生存期（EFS）。
– MATTERHORN试验表明，度伐利尤单抗联合FLOT化疗在可切除食管胃癌患者中显著改善了EFS。
– 使用FLOT三联化疗方案是提高疗效和有效整合免疫治疗的关键。
– 术前免疫治疗的加入是必要的；单独术后免疫治疗在食管胃癌中未显示出益处。
研究背景与疾病负担
食管胃腺癌仍然是全球范围内具有显著发病率和死亡率的挑战性恶性肿瘤。手术切除结合系统治疗长期以来一直是根治性治疗的核心。过去二十年来，围手术期化疗越来越多地成为标准治疗，取代了以手术为主的治疗策略，尤其是在西方国家。然而，最佳化疗方案和免疫治疗的整合仍在研究中。在围手术期化疗中加入放疗尚未显示出明确的益处。针对PD-1/PD-L1轴的免疫治疗在晚期阶段显示出前景，但在可切除疾病的围手术期设置中尚未得到明确确立。
研究设计
KEYNOTE-585试验是一项全球性的III期随机对照试验，评估在可切除食管胃癌患者中，将PD-1抑制剂帕博利珠单抗加入围手术期化疗（氟尿嘧啶和顺铂）是否能改善预后。主要终点是无事件生存期（EFS），次要终点是病理完全缓解（pCR）。由于地区差异，特别是在亚洲，化疗基础方案采用氟尿嘧啶和顺铂双联方案而非FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）。后期增加了一个较小的队列，随机分配至FLOT加帕博利珠单抗或安慰剂组。
相比之下，MATTERHORN试验随机分配948名可切除食管胃癌患者接受围手术期FLOT化疗，联合或不联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，主要终点是EFS，关键次要终点是总生存期（OS）。所有患者均接受了符合当代标准的FLOT三联化疗。
主要发现
KEYNOTE-585：该试验未能达到其主要终点，即帕博利珠单抗未能显著改善EFS（风险比0.81；p>0.05），尽管中位EFS有近20个月的数值改善（从25.7个月到44.4个月）。帕博利珠单抗组的pCR率显著更高。总体生存期也表现出数值改善（中位OS 71.8个月 vs. 55.7个月），但由于主要终点未达成，统计检验受到限制。后期增加的FLOT队列并未显著改变这些结果。局限性包括使用氟尿嘧啶和顺铂双联方案而非FLOT，可能削弱了疗效和统计功效。
MATTERHORN：度伐利尤单抗联合FLOT化疗显著改善了EFS（2年EFS 67.5% vs. 58.5%；风险比0.71；具有统计学意义）。2年OS趋势良好（75.7% vs. 70.4%）。度伐利尤单抗组pCR率提高了12%。重要的是，标准化使用含紫杉醇的FLOT方案作为化疗基础方案，符合既定标准，可能是积极结果的关键因素。
跨试验比较：尽管直接跨试验比较因设计和人群的不同而有限，但FLOT对照组的疗效结果在各试验中保持一致。两个试验中免疫治疗联合FLOT组的相似生存率和pCR率支持了当与强有力的化疗基础方案联合时，免疫治疗药物的生物活性。
安全性：两项试验均报告称，免疫治疗的加入并未增加手术并发症或不可接受的毒性，支持了围手术期免疫治疗整合的可行性。
专家评论
KEYNOTE-585未能达到其主要终点，突显了选择合适的化疗基础方案的重要性。缺乏含紫杉醇的双联方案可能是导致尽管病理反应改善但未能实现统计学显著生存获益的部分原因。FLOT在各试验中的一致性强调了使用三联化疗平台以最大化肿瘤细胞减少并促进免疫治疗协同作用的必要性。
帕博利珠单抗（抗PD-1）与度伐利尤单抗（抗PD-L1）之间的差异也可能是一个因素，但考虑到类似的免疫检查点抑制途径和两个试验中观察到的相似的pCR增强，这不太可能是主要原因。
术前免疫治疗似乎是必不可少的，因为评估术后辅助免疫治疗的试验（如ATTRACTION-5）未能显示出益处，这强化了在手术前进行早期免疫启动的生物学合理性。
区域治疗差异，特别是西方和亚洲胃癌管理策略之间的差异，可能影响试验结果，并强调了在全球范围内统一使用FLOT联合免疫治疗等方案的必要性。
结论
KEYNOTE-585和MATTERHORN试验在可切除食管胃癌围手术期免疫治疗中的不同结果提供了重要的教训：
- 围手术期免疫治疗可以改善病理反应；然而，要获得生存获益，需要优化化疗平台，尤其是FLOT方案。
- 术前免疫治疗的整合是关键；单独术后免疫治疗是不够的。
- 全球采用围手术期FLOT联合度伐利尤单抗确立了可切除食管胃腺癌的新治疗标准。
- 未来的方向包括基于生物标志物的患者选择、探索新型免疫增强剂以及整合新兴靶向药物以改善预后。
这些发现将指导临床实践和正在进行的试验设计，旨在进一步改善这一具有挑战性的癌症的长期生存。
参考文献
1. Ilson DH. KEYNOTE-585 Fails While Matterhorn Succeeds in Gastric Cancer: What Lessons Can We Learn? J Clin Oncol. 2025 Aug 19:JCO2501439.
2. Al-Batran SE 等. 围手术期FLOT化疗与ECF/ECX化疗在胃或胃食管交界腺癌中的对比（FLOT4）：Lancet. 2019;393(10184):1948-1957.
3. Shah MA 等. MATTERHORN研究：度伐利尤单抗联合FLOT在可切除胃癌中的应用，ASCO GI 2024 摘要.
4. Ohtsu A 等. ATTRACTION-5：尼伏利尤单抗联合化疗在初始胃切除术后的作用。JCO. 2023.
5. Wang Z 等. RESOLVE试验支持围手术期化疗优于单独辅助治疗在胃癌中的应用。J Clin Oncol. 2023.
6. Kang YK 等. PRODIGY试验：胃癌术前化疗。J Clin Oncol. 2022.
