亮点
– 吸入性PEG-肾上腺髓质素（PEG-ADM）在机械通气的ARDS患者中耐受良好；不良事件发生率与安慰剂相似。
– 该试验未能改善预设的综合临床效用指数或第28天无呼吸机生存率；研究因无效而提前终止。
– 第28天无呼吸机生存率在PEG-ADM 960 μg组为52%，PEG-ADM 1920 μg组为67%，安慰剂组为65%；第28天和第60天的总体死亡率和持续通气情况在各组之间无显著差异。
背景
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）仍然是危重病患者常见的、危及生命的并发症，其特征是弥漫性肺泡损伤、肺血管通透性增加、低氧血症和严重的呼吸衰竭。尽管支持治疗有所改进——尤其是保护性肺通气和保守的液体策略——但在ARDS中能一致改善临床结局的药物疗法仍难以实现。死亡率仍然很高，患者经常需要长时间的机械通气，这会增加发病率和资源使用。
肾上腺髓质素（ADM）是一种具有多种效应的内源性血管活性肽，这些效应与ARDS的病理生理学相关。在实验模型中，ADM表现出血管扩张作用、内皮屏障稳定性和抗炎特性，理论上可以减少肺水肿并改善氧合。聚乙二醇化（连接聚乙二醇）可以延长肽的半衰期，并可能在吸入给药时改善递送。将有前途的临床前生物学转化为人类ARDS中的临床意义益处具有挑战性，需要严格的随机试验来评估安全性和有效性。
研究设计
这项2a/b期随机、双盲、安慰剂对照多中心试验（SEAL试验研究者）评估了吸入性PEG-ADM在成年危重病ARDS患者中的应用，这些患者正在接受有创机械通气。试验第一部分共纳入90名患者，随机分为三组：PEG-ADM 960 μg（n=29）、PEG-ADM 1920 μg（n=30）或安慰剂（n=31）。试验设计和目标预先规定，主要终点评估安全性和有效性以及第28天无呼吸机生存率。疗效评估包括无呼吸机生存率和一个综合临床效用指数，该指数整合了生理指标（肺外水指数、氧合指数）和全身器官功能障碍（非肺部序贯器官衰竭评估评分）。
该研究为双盲、多中心设计，提高了内部有效性，并使用了临床上相关且以患者为中心的终点。试验注册号为ClinicalTrials.gov: NCT04417036（注册日期：2020年6月4日）。
主要发现
人群和安全性：共有90名患者被纳入并随机分配到三个组。两种剂量的吸入性PEG-ADM均耐受良好；不良事件和严重不良事件的发生频率和性质与安慰剂相似。在这项首次在ARDS患者中进行的随机临床试验中，未报告与吸入性PEG-ADM相关的意外安全性信号。
主要疗效结果：该试验未能证明在预设的临床效用指数上有疗效——与安慰剂相比，两种剂量的PEG-ADM均未显示出显著改善。第28天无呼吸机生存率在PEG-ADM 960 μg组为52%，PEG-ADM 1920 μg组为67%，安慰剂组为65%。尽管存在这些数值差异，但研究并未显示与PEG-ADM治疗相关的统计学显著或临床稳健的改善。第28天和第60天的总体死亡率或需要继续机械通气的患者比例在各组之间无显著差异。
试验进程和停止决定：鉴于在综合终点和无呼吸机生存率上缺乏信号，试验在第一部分后因无效而提前终止。这一决定反映了预先规定的中期分析和停止规则，旨在避免让额外的患者暴露在没有明确益处的干预措施中。
效应量解释：总体死亡率和持续通气的无显著差异表明，在测试剂量和给药策略下，吸入性PEG-ADM未产生临床意义的益处。较低剂量组无呼吸机生存率较低可能是相对较小样本中的偶然发现，但强调了随机分组中适当样本量和平衡的重要性。总结中未提供组间比较的信心区间和正式p值，这限制了此处的定量评估。
次要和探索性观察
在综合指数的生理成分（肺外水指数、氧合指数）或非肺部器官功能障碍的测量中，未观察到一致的改善。这些中间结果缺乏生物信号减弱了仅因样本量不足而错过临床重要效应的可能性，尽管该研究未针对小效应进行功效分析。
专家评论和背景解读
生物学合理性和转化挑战：基于实验数据，肾上腺髓质素在ARDS中的合理性——内皮屏障保护和减少肺水肿——是合理的。然而，将内皮稳定剂成功转化为ARDS患者的益处一直很困难。潜在解释包括治疗时间过晚、ARDS病因和宿主反应的异质性、药代动力学和递送限制（例如，吸入肽可能无法到达受损的实变肺区域），以及可能抵消肺特异性益处的系统性效应（例如，血管扩张）。
剂量-反应和给药：该试验测试了两个剂量，未发现剂量依赖性益处；较高剂量的结果与安慰剂相似，且无呼吸机生存率优于较低剂量。这些发现排除了简单剂量不足的解释，但不排除复杂的非线性药理学动态或对受影响肺单位的渗透差异。
设计优势和局限性：优势包括随机双盲设计、多中心参与和具有临床意义的终点。关键局限性包括相对较小的样本量、早期终止（降低功效）、潜在基线不平衡，以及综合临床效用指数——虽然全面但可能在组成部分方向相反时稀释信号。此外，试验总结未报告亚组或生物标志物分析（例如，基线ADM水平、内皮损伤标志物），这些分析可能有助于识别应答者表型。
实践意义：现有证据不支持在临床试验之外常规使用吸入性PEG-ADM治疗ARDS。良好的安全性令人放心，有利于未来的研究，但根据目前的数据，临床医生不应期望无呼吸机生存率或死亡率受益。
未来研究方向
进一步开发基于ADM的疗法需要解决转化障碍：富集或生物分层患者选择（例如，生物标志物指示内皮渗漏的患者）、更早启动治疗、优化递送系统以确保肽沉积在通气不良的肺区域，以及在危重病肺中进行全面的药代动力学/药效学分析。适应性试验设计和稳健的中间生物标志物（肺外水、验证的内皮损伤标志物）可以帮助在投入大型3期研究之前更高效地识别信号。
鉴于尽管有令人鼓舞的临床前数据，但大多数负面的ARDS药物试验的历史，研究者在解释时应谨慎，并在大型结局试验之前进行严格的机制和剂量探索工作。
结论
这项随机2a/b期试验发现，吸入性PEG-肾上腺髓质素在机械通气的ARDS患者中耐受良好，但未提供第28天无呼吸机生存率或临床结局改善的证据；研究因无效而提前终止。这些发现突显了将内皮保护生物学转化为ARDS中有意义的临床益处的持续挑战。在重新尝试结局试验之前，需要进一步的临床前和早期临床工作来优化剂量、递送、时机和患者选择。
资金和临床试验注册
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04417036（注册日期：2020年6月4日）。资金来源和详细的赞助商信息已在原始出版物（Karagiannidis等，Crit Care 2025）中报告，应查阅潜在的利益冲突和赞助商参与情况。
