亮点
- 卡瑞利珠单抗联合卡培他滨作为辅助治疗，肝内胆管癌（iCCA）患者的中位无复发生存期（RFS）为24.29个月。
- 在33.73个月的中位随访期内，复发率为55%，大多数复发发生在肝内（占所有复发的67%）。
- 安全性可控；23%的患者出现3级治疗相关不良事件，未报告4级事件或死亡。
- 反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）是最常见的不良事件，发生率为69%。
背景与疾病负担
肝内胆管癌（iCCA）是一种高度恶性的肿瘤，起源于肝内胆管的上皮细胞。它约占所有原发性肝癌的10–15%，并且在过去几十年中全球发病率持续上升。尽管外科手术技术取得了进展，但iCCA患者的预后仍然令人担忧。根治性手术切除（R0）是唯一可能治愈的方法，但术后复发率仍然很高，通常在手术后5年内超过50–70%。
高频率的复发（包括肝内和肝外复发）表明手术时经常存在微转移灶。因此，临床上迫切需要有效的辅助治疗。多年来，标准治疗基于BILCAP试验，该试验确立了卡培他滨作为参考辅助治疗，尽管其在意向治疗人群中的获益仅达到边缘统计学意义。最近，免疫检查点抑制剂在晚期一线治疗中的成功（如TOPAZ-1和KEYNOTE-966）引发了将免疫治疗引入辅助治疗领域的显著兴趣，以清除残留病灶并改善长期预后。
研究设计：ACC试验
ACC试验是一项在中国上海复旦大学中山医院进行的单臂、单中心、开放标签的2期试验。该研究针对特定的高危人群：年龄在18–75岁之间、经病理确认的R0切除iCCA成年患者。根据AJCC第8版分期系统，符合条件的患者被分为IA期（G3分类）或IB–III期。重要的是，患者必须没有肝外转移的证据，并且体能状态良好（ECOG 0或1）。
治疗方案在手术后4–8周开始，包括8个21天周期。每个周期包括：
- 卡瑞利珠单抗：第1天静脉注射200 mg。
- 卡培他滨：第1–14天每天口服1250 mg/m²两次，随后休息7天。
主要终点是无复发生存期（RFS），在全分析集（FAS）中评估，包括接受至少一剂研究药物的所有患者。该设计旨在评估化疗诱导的免疫原性细胞死亡和PD-1阻断的协同效应是否可以转化为有意义的临床延迟复发。
关键发现：生存期和复发模式
2020年9月至2022年11月期间，共纳入65名患者。队列中男性占多数（62%），中位年龄为64岁。截至2024年11月的数据截止日期，中位随访时间为33.73个月，为评估中期结果提供了有力的时间窗口。
无复发生存期（RFS）
中位RFS为24.29个月（95% CI 13.54–未达到）。这一数据特别值得注意，因为与历史数据相比，高危iCCA患者的中位RFS通常在12至18个月之间。进一步强调了反应的持久性，因为在分析时置信区间的上限尚未达到。
失败模式
65名患者中有36名（55%）出现复发。详细的复发模式分析显示：
- 仅肝内复发：24名患者（占所有复发的67%）。
- 肝内和肝外同时复发：6名患者（占所有复发的17%）。
- 仅肝外复发：6名患者（占所有复发的17%）。
肝内复发的高发率突显了iCCA的独特生物学特性，表明尽管系统治疗有益，但肝脏仍然是主要的失败部位，可能需要进一步研究局部辅助策略与系统药物的联合应用。
安全性和耐受性
安全集包括所有65名患者。总体而言，联合治疗耐受性良好，安全性特征与已知的单药作用一致。未发现新的或意外的安全信号。
常见不良事件
最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP），发生率为69%（45名患者）。这是卡瑞利珠单抗特有的已知且通常自限性的副作用。其他常见TRAE包括恶心（32%）、手足综合征（29%）、瘙痒（17%）和疲劳（17%）。
严重和重度不良事件
15名患者（23%）出现3级TRAE。最常见的3级事件是胆红素升高（3%）。4名患者（6%）报告了严重TRAE（SAE），分别为1例心肌炎、1例肌痛、1型糖尿病和甲状腺功能减退。重要的是，未报告4级TRAE和治疗相关死亡，表明该方案在术后恢复期间使用是安全的。
专家评论
ACC试验提供了初步的重要证据，表明在标准化疗中加入PD-1抑制剂可能改变切除iCCA患者的生存曲线。从机制上看，卡培他滨不仅可能提供直接的细胞毒性作用，还可能调节肿瘤微环境，使其更“免疫热”，从而增强卡瑞利珠单抗的疗效。
然而，临床医生必须谨慎解读这些结果。作为单臂2期试验，缺乏同期对照组限制了将观察到的RFS完全归因于卡瑞利珠单抗的添加。研究人群也仅限于中国的单一中心，其中iCCA的潜在病因（通常与HBV感染相关）可能与西方人群（通常与NASH或原发性硬化性胆管炎相关）不同。高肝内复发率也引发了未来试验是否应结合肝动脉灌注化疗（HAIC）或放疗与系统性免疫化疗的问题。
结论
卡瑞利珠单抗联合卡培他滨作为辅助治疗，为切除肝内胆管癌患者提供了一种有前景的策略。中位RFS超过24个月且安全性可控，这一方案解决了胆道癌症中的一个关键未满足需求。尽管这些发现令人鼓舞，但它们为更大规模、多中心、随机对照试验奠定了基础，以确认生存获益并定义免疫治疗在标准辅助治疗中的角色。
资助与clinicaltrials.gov
本研究由复旦大学中山医院临床研究专项基金资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04295317。
参考文献
王志, 李丽, 黄平, 涂华, 张晓, 余力, 梁芳, 黄超, 邱胜, 叶青, 丁志, 黄新, 石玉, 宋坤, 孙海, 王翔, 徐勇, 余永, 高强, 张莉, 樊嘉, 周京. 卡瑞利珠单抗联合卡培他滨在中国肝内胆管癌切除术后的辅助治疗（ACC）：一项单臂、单中心、开放标签的2期试验. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026年2月;11(2):124-136. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00268-7. Epub 2025年11月27日. PMID: 41319673.
