亮点
具有临床意义的疗效
ICON研究显示，在对来那度胺耐药的复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，中位无进展生存期（PFS）为17.6个月，这是治疗这一难以治疗的人群的一个重要成果。
全口服方案
伊伯多米德、低剂量环磷酰胺和地塞米松（IberCd）的组合提供了一种强大且完全口服的治疗选择，减少了与静脉给药治疗相关的治疗负担。
可管理的安全性特征
虽然中性粒细胞减少症和感染较为常见，但安全性特征与已知的cereblon修饰剂的影响一致，且治疗相关死亡率较低。
引言：多发性骨髓瘤治疗领域的演变
在过去十年中，随着蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和免疫调节药物（IMiDs）的引入，多发性骨髓瘤的治疗领域经历了范式转变。然而，大多数患者最终会出现疾病进展并对抗标准治疗药物（尤其是来那度胺）产生耐药性。对于已经接受三种或更多线治疗的患者——通常称为三类暴露或耐药——迫切需要具有不同作用机制的新药物。
伊伯多米德代表了新一代的方法。作为一种cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），它设计为以比旧的IMiDs（如来那度胺或泊马度胺）更高的亲和力结合cereblon。这种更高的亲和力转化为更有效地降解目标转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），从而增强肿瘤细胞凋亡和更强大的免疫刺激效应。ICON研究旨在评估将伊伯多米德与低剂量环磷酰胺和地塞米松联合使用是否能为这些患者提供协同且方便的解决方案。
ICON研究：试验设计和方法
ICON研究是一项在荷兰八家专科医院进行的前瞻性、多中心、单臂、2期、开放标签试验。该研究针对一个特定且临床上重要的小众群体：年龄18岁或以上的RRMM患者，特别是对来那度胺耐药且接受过两到四线系统治疗的患者。
患者群体
2021年2月至2023年7月期间共招募了61名患者。该队列经过大量预处理，中位数为三次既往治疗线。值得注意的是，85%的患者为三类暴露（对IMiDs、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体），44%为三类耐药，代表了一个高风险人群，剩余的治疗选项有限。
治疗方案
患者接受28天周期的IberCd方案：
– 伊伯多米德：每日1.6 mg口服，第1-21天。
– 环磷酰胺：每日50 mg口服，第1-28天（持续低剂量）。
– 地塞米松：每周一次40 mg口服（75岁以上患者减量至20 mg）。
– 预防血栓：标准阿司匹林或卡巴沙钙，有VTE病史者使用低分子肝素。
主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间。
关键发现：口服治疗的新基准
ICON研究结果显示，在中位随访25.4个月后，IberCd组合在来那度胺后环境中表现出显著的活性。
疗效和无进展生存期
中位PFS为17.6个月（单侧95% CI 16.6–19.9）。与类似人群中的其他方案的历史基准相比，这一结果尤为显著。例如，RRMM设置中的泊马度胺三联疗法通常的中位PFS在4到11个月之间。17.6个月的数据突显了伊伯多米德与低剂量环磷酰胺联合使用的强效性，后者可能通过改变肿瘤微环境并提供单独的细胞毒性途径而起到增敏剂的作用。
反应和处置
尽管61名患者中有39名因疾病进展而最终停止治疗，但许多患者的反应持续时间较长。所有61名患者均纳入主要分析，确保对该方案的实用性的严格意向治疗评估。
安全性和耐受性特征
与大多数强化骨髓瘤治疗一样，血液学毒性和感染风险是主要的安全问题。对61名患者的安全性分析显示：
不良事件（AEs）
– 中性粒细胞减少症：最常见的3-4级不良事件，发生在56%的患者中。鉴于CELMoDs和环磷酰胺的骨髓抑制性质，这是意料之中的。
– 感染：3-4级感染发生在34%的患者中。这在RRMM人群中是一个显著的问题，尤其是这些患者往往功能上免疫抑制。
– 严重不良事件（SAEs）：41%的患者报告了治疗相关的SAEs，其中71%为感染。
– 死亡：1例（2%）治疗相关死亡是由于COVID-19，强调了这一患者群体对呼吸道病原体的持续脆弱性。
尽管发生了这些事件，但全口服治疗的性质允许家庭给药，与需要频繁诊所访问进行输液的方案相比，这是一个显著的生活质量优势。
专家评论：机制协同和临床背景
ICON研究的结果强调了伊伯多米德克服早期IMiDs耐药的潜力。从机制上看，伊伯多米德能够实现更深的Ikaros和Aiolos降解，即使在骨髓瘤细胞中的cereblon水平相对较低时也能保持有效，这是来那度胺耐药的常见机制。
专家指出，添加低剂量环磷酰胺是一个战略选择。低剂量环磷酰胺具有已知的免疫调节特性，包括耗竭调节性T细胞，这可能补充伊伯多米德诱导的T细胞和NK细胞激活。这种“化免联合疗法”似乎超过了各部分的总和。
然而，必须承认局限性。这是一项单臂研究，难以直接与其他方案（如卡非佐米-地塞米松或更新的双特异性抗体）进行比较。此外，高频率的中性粒细胞减少症表明临床实施将需要主动管理，可能包括使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和严格的感染监测。
结论和未来方向
IberCd方案为RRMM患者提供了一种高度活跃的全口服组合，这些患者已经对来那度胺和其他既往治疗线失败。中位PFS为17.6个月，为侵入性较小的治疗提供了一个有说服力的替代方案。随着领域向更复杂的疗法（如CAR-T和双特异性抗体）发展，一种有效的口服三联疗法对于维持患者自主权和长期可持续管理疾病仍然至关重要。
未来的研究可能会集中在将伊伯多米德推进到更早的治疗线，并将其与其他药物（如达雷妥尤单抗或硼替佐米）联合使用，以进一步改善一线和早期复发设置中的结果。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究由Bristol Myers Squibb资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04392037。
参考文献
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