亮点
- 在高风险支气管肺发育不良（BPD）的极早产儿中，在出生后14至28天内给予新生儿期氢化可的松，并不能减少学龄早期的功能障碍。
- 无论是否接受氢化可的松治疗，大约三分之二的极早产儿仍然存在主要表现为运动延迟和运动能力下降的功能障碍。
- 长期神经发育安全性得到支持，未发现显著增加认知或学业功能障碍。
- 风险分层和治疗时机至关重要；氢化可的松的效果在不同胎龄组的基线BPD风险中未见明显变化。
背景
支气管肺发育不良（BPD）是与早产相关的最常见的慢性并发症，尤其是在孕周不足30周的婴儿中。它是由不成熟、机械通气、氧气毒性和炎症之间的复杂相互作用引起的。BPD不仅增加了住院期间的发病率和资源使用，还导致长期的呼吸功能障碍和神经发育障碍（NDI）。产后皮质类固醇已被用于预防或治疗BPD，地塞米松在减少BPD发生率方面表现出疗效，但引发了对其长期神经发育副作用的重大担忧。由于氢化可的松具有不同的糖皮质激素和盐皮质激素受体活性以及在生命早期更好的安全性，因此被提议作为更安全的替代品。然而，关于其对呼吸结局和长期功能结局的影响的证据仍然有限且不一致。
关键内容
关于早产儿中使用氢化可的松的证据的时间发展
早期临床试验和观察性研究调查了氢化可的松在预防BPD及其安全性方面的角色。PREMILOC试验（2008-2014年）评估了早期低剂量氢化可的松，报告称无BPD生存率提高，2岁时未发现显著增加的神经发育障碍（PMID: 28384828）。5年随访显示，工作记忆有所改善，但全量表智商没有显著影响（PMID: 36417367）。
美国国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）新生儿研究网络（NRN）进行了一项关键的氢化可的松治疗BPD试验（NCT01353313），招募了800名早产儿（孕周不足30周），在出生后14至28天内机械通气。参与者接受了10天逐渐减量的氢化可的松治疗（初始剂量为4 mg/kg/天）或安慰剂。主要的新生儿疗效结局是在36周矫正胎龄时无中度或重度BPD的生存率，主要的安全性结局是在22-26个月矫正年龄时无中度或重度神经发育障碍的生存率（PMID: 35320643）。
该试验及其后续的次要分析结果显示，氢化可的松治疗并未显著降低BPD或死亡率。此外，在主要安全性结局中，神经发育障碍或死亡率没有统计学上的显著差异。重要的是，氢化可的松组高血压的发生率更高，强调了谨慎监测的必要性（PMID: 35320643）。
最近对该队列进行的一项扩展前瞻性随访研究，随访至学龄早期（矫正年龄5至70%），突显了这一脆弱人群持续的发育挑战（PMID: 41359352）。
按结局和治疗参数划分的证据
| 研究/试验 | 人群 | 干预措施 | 主要结局 | 关键结果 | 随访时间 |
|---|---|---|---|---|---|
| PREMILOC (PMID: 28384828, 36417367) | 极早产儿 (<28周胎龄) |
早期低剂量氢化可的松 (0.5 mg/kg 每日两次 x7天，然后每日一次 x3天) |
无BPD生存 2年和5年的神经发育 |
无BPD生存率提高 2岁时整体NDI无显著差异 5岁时，氢化可的松组工作记忆保留更好 |
5年 |
| NICHD NRN 氢化可的松试验 (PMID: 35320643, 41359352) | 非常早产儿 (<30周胎龄)，14-28天内通气≥7天 |
10天逐渐减量的氢化可的松 (从14-28天开始) |
无中度/重度BPD生存 无NDI生存 学龄期功能障碍（运动、认知、学业、运动能力） |
无BPD生存率无显著提高 NDI或学龄期功能障碍无显著差异 氢化可的松组高血压更多 |
至学龄期（5-7岁） |
安全性概况
与地塞米松相比，氢化可的松通常表现出更好的神经发育安全性，但在住院期间需要治疗的高血压发生率更高。长期随访未发现直接归因于氢化可的松暴露的神经认知或运动功能障碍增加。然而，持续高发的功能障碍表明，除了皮质类固醇的使用外，还有多因素影响。
次要和亚组分析的见解
NICHD NRN试验研究人员的次要分析（PMID: 40090543, 37722765）未发现氢化可的松改变了动脉导管未闭与呼吸或神经发育结局之间的关系。亚组分析指出，可能在胎龄<27周的婴儿中，死亡率结局有所改善，但神经发育影响仍不清楚。
其他皮质类固醇干预措施和比较证据
相比之下，地塞米松产后皮质类固醇用于预防或治疗BPD已证实可以减少BPD，但增加了不良神经发育结局的风险，这使得临床偏好转向氢化可的松或限制皮质类固醇的使用。吸入性皮质类固醇如布地奈德未显示出显著的神经发育益处，反而增加了死亡率的担忧（PMID: 29320647）。低剂量、精心安排的系统性氢化可的松仍然是具有更好平衡疗效和安全性的候选药物。
专家评论
皮质类固醇治疗在预防早产儿BPD方面继续面临平衡疗效与神经发育安全性的临床挑战。NICHD NRN氢化可的松试验及其扩展随访结果大大增进了我们对这一问题的理解，证明尽管在神经发育方面是安全的，但晚期氢化可的松并不能减轻功能障碍的高负担。
尽管氢化可的松有可能减轻肺部炎症，但缺乏显著改善无BPD生存率或功能结局的结果表明，神经发育障碍的多因素驱动因素超出了新生儿期呼吸并发症。皮质类固醇干预的时机、剂量和患者选择需要进一步完善，整合生物标志物和风险分层模型。
目前的指南和专家小组谨慎支持在出生后第一周后依赖呼吸机的早产儿中使用氢化可的松以促进拔管，但强调必须最小化剂量和持续时间以减少潜在危害。本综述强调了在评估新生儿治疗的随机试验中进行严格的长期随访的重要性，包括延伸至学龄期的多维度功能评估。
结论
在高风险支气管肺发育不良（BPD）的极早产儿中，在出生后14至28天内给予氢化可的松，并不能显著改变学龄早期的功能运动、认知、学业或肺部结局，尽管在神经发育方面是安全的。高发的功能障碍突显了这一人群在新生儿重症监护干预之外的持久脆弱性。未来的研究必须关注综合治疗方法，解决炎症、损伤和神经发育支持问题，并基于风险和生物学表型制定个性化医学策略。长期随访和全面的结局评估对于指导临床决策和卫生政策至关重要。
参考文献
- DeMauro SB, Kirpalani H, Hintz S, 等. 早产儿中使用氢化可的松及其学龄期功能结局：随机临床试验的随访. JAMA Pediatr. 2025 年 12 月 8 日. doi:10.1001/jamapediatrics.2025.4801. PMID: 41359352.
- Watterberg KL, Kallapur S, 等. 氢化可的松改善无支气管肺发育不良的生存率. N Engl J Med. 2022;386(12):1121-1131. doi:10.1056/NEJMoa2114897. PMID: 35320643.
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- Jobe AH. 产后皮质类固醇用于慢性肺病：证据与希望. Semin Perinatol. 2014;38(2):98-105. doi:10.1053/j.semperi.2013.11.003. PMID: 24560267.
