亮点
– 预设汇总个体水平分析（FLUNITY-HD）对466,320名随机分配接受高剂量或标准剂量流感疫苗的参与者显示，高剂量疫苗对因流感或肺炎住院有更强的保护作用（rVE 8.8%，95% CI 1.7–15.5）。
– 高剂量疫苗在实验室确认的流感住院（rVE 31.9%，19.7–42.2）和ICD-10编码的流感住院（rVE 39.6%，26.4–50.5）方面表现出更大的相对减少。
– 安全性特征在两组间相似；在老年人中实施高剂量疫苗可带来有意义的公共卫生效益。
背景：疾病负担和理由
老年人承担了不成比例的严重流感相关结果，包括住院、心血管呼吸系统疾病的并发症和死亡。免疫衰老降低了这一人群的疫苗免疫原性和有效性，促使开发增强免疫反应的疫苗。高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）每株含60 μg血凝素（HA）抗原，而标准剂量（SD-IIV）每株含15 μg；先前的随机数据表明，HD-IIV在老年人中对实验室确认的流感和疾病的有效性更高。
研究设计和方法（FLUNITY-HD 汇总分析）
FLUNITY-HD 是一项预设的个体水平汇总分析，结合了两个协调的实用、个体随机试验：DANFLU-2（丹麦）和GALFLU（西班牙加利西亚）。DANFLU-2 在三个流感季节（2022-23、2023-24、2024-25）招募了≥65岁的成人；GALFLU 在两个季节（2023-24、2024-25）招募了65-79岁的社区居住成人。每个试验的参与者以1:1的比例随机分配接受HD-IIV（每株60 μg HA）或SD-IIV（每株15 μg HA），并从接种后14天随访至每个季节次年的5月31日。常规医疗保健数据库提供了结局评估。
两项试验和汇总分析的主要终点是因流感或肺炎住院。次要终点（按层次测试）包括因任何心血管呼吸系统疾病住院、实验室确认的流感住院、所有原因住院、所有原因死亡、ICD-10编码的流感住院和因肺炎住院。该汇总分析已在ClinicalTrials.gov注册（NCT06506812）。
主要发现
人群
汇总数据集包括466,320名个体随机参与者：233,311人被分配到HD-IIV组，233,009人被分配到SD-IIV组。平均年龄为73.3岁（SD 5.4）；48.0%为女性。近一半（48.9%）至少有一种慢性病。
主要终点：因流感或肺炎住院
在随访期间，HD-IIV组中有1,312人（0.56%）因流感或肺炎住院，而SD-IIV组中有1,437人（0.62%）。HD-IIV相对于SD-IIV的相对疫苗效力（rVE）为8.8%（95% CI 1.7至15.5）。报告给出的一侧p值为0.0082，表明在汇总分析中HD-IIV在主要终点上具有统计学优势。
次要终点
心血管呼吸系统住院：HD-IIV组4,720人（2.02%）vs SD-IIV组5,033人（2.16%）（rVE 6.3%，95% CI 2.5–10.0；p=0.0006）。
实验室确认的流感住院：249人（0.11%）vs 365人（0.16%）（rVE 31.9%，95% CI 19.7–42.2；p<0.0001）。这一结果显示出最大的相对获益，与流感感染导致严重疾病的生物学效应一致。
所有原因住院：19,921人（8.54%）vs 20,348人（8.73%）（rVE 2.2%，95% CI 0.3–4.1；p=0.012）。尽管绝对差异较小，但基线数量较大，使这一减少具有流行病学意义。
所有原因死亡率在两组间相似：HD-IIV组1,421人（0.61%）vs SD-IIV组1,437人（0.62%）（rVE 1.2%，95% CI -6.3至8.3；p=0.38）。
ICD-10编码的流感住院：164人（0.07%）vs 271人（0.12%）（rVE 39.6%，95% CI 26.4–50.5）。肺炎住院：1,161人（0.50%）vs 1,187人（0.51%）（rVE 2.3%，95% CI -6.0至10.0）。
安全性
严重不良事件发生率在两组间相似（HD-IIV组16,032例事件，SD-IIV组15,857例事件）。汇总分析未发现新的安全信号；事件计数表明严重的不良事件特征相当。
解释和临床意义
FLUNITY-HD 提供了强有力的随机证据，表明与SD-IIV相比，HD-IIV对老年人因流感或肺炎住院这一临床上重要的复合终点具有更强的保护作用。虽然在复合主要终点上的相对获益幅度较小（rVE 8.8%），但在实验室确认的流感住院（rVE 约32%）和ICD-10编码的流感住院（rVE 约40%）方面的相对获益更大且具有临床意义。这些发现与先前的随机证据一致（例如，DiazGranados等，NEJM 2014），并加强了生物合理性，即增强的抗原含量可以改善对流感感染的保护，从而减少下游严重的心血管呼吸系统并发症和住院。
由于试验是实用性的，跨越多个季节和国家，并使用常规医疗保健数据库进行结局捕获，因此结果对现实世界的政策决策具有重要意义。尽管在相对意义上很小，但所有原因住院的信号可能转化为当应用于覆盖数百万老年人的国家疫苗接种计划时，预防大量入院的绝对数量。
优势和局限性
优势包括大样本量（超过460,000名随机参与者）、预设的个体水平汇总分析、协调的试验方案、随机分配、包括多个季节和设置、以及使用反映卫生系统负担的实用、常规收集的结局。
需要考虑的局限性：试验在丹麦和西班牙加利西亚进行，这些地区具有较高的基础疫苗接种率和特定的卫生系统模式，这可能限制其在不同人口统计学、循环模式或医疗保健获取情况下的普遍性。结局评估主要依赖于常规行政数据和ICD编码；尽管实验室确认的流感住院提供了一个高度特异性的结局，具有较大的rVE，但行政代码可能会误分类某些入院的原因。某些终点（如实验室确认的流感住院）的绝对事件率较低，这影响了绝对风险降低，尽管相对效果有利。试验由Sanofi资助，尽管随机化减轻了偏倚，但在解释试验执行和报告时应注意到赞助。最后，关于实用试验执行中的盲法和医疗寻求行为的影响的细节会影响结局，应在全文中进行评估。
实践和政策意义
这项汇总随机证据支持在供应和成本允许的情况下优先使用HD-IIV。许多指南机构已根据先前的RCT和观察性研究转向推荐老年人使用增强配方流感疫苗（高剂量、佐剂或重组）。FLUNITY-HD通过证明对严重结局的实用复合指标的一致获益，加强了随机证据基础。政策制定者应权衡增量疫苗成本和可用性限制，与预防住院、减少流感季节期间对医疗系统的压力以及预防虚弱老年人的流感相关心血管呼吸系统失代偿的潜力。
研究空白和未来方向
剩余的问题包括不同增强配方（高剂量 vs 佐剂 vs 重组）之间的比较效果、在不同流感毒株和季节中的保护持续时间、非常老（≥80岁）和多病患者中的亚组效应、不同卫生系统的成本效益分析以及对老年人重要的门诊疾病和功能结局的影响。在低收入和中等收入环境中进行外部复制以及比较增强配方的头对头试验将进一步完善政策选择。
结论
FLUNITY-HD，即两项实用随机试验的预设汇总个体水平分析，表明高剂量流感疫苗在老年人中比标准剂量疫苗减少因流感或肺炎住院和其他严重流感相关结局的风险。结果为在这一脆弱人群中更广泛采用高剂量疫苗提供了强有力的随机支持，并为旨在减少老年人流感相关医疗保健负担的政策决策提供了依据。
资金和临床试验注册
资金：Sanofi。
ClinicalTrials.gov 注册：NCT06506812（FLUNITY-HD 汇总分析）。
参考文献
1. Johansen ND, Modin D, Pardo-Seco J, et al. Effectiveness of high-dose influenza vaccine against hospitalisations in older adults (FLUNITY-HD): an individual-level pooled analysis. Lancet. 2025 Oct 17:S0140-6736(25)01742-8. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01742-8. Epub ahead of print. PMID: 41115437.
2. DiazGranados CA, Dunning AJ, Kimmel M, et al. Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):635-645.
