高剂量缓释丁丙诺啡：应对芬太尼危机的关键工具？
亮点
1. 在一项多中心随机临床试验中，100毫克和300毫克缓释丁丙诺啡（XR-BUP）的维持剂量均有效减少了阿片类药物使用频率，从每周超过43次减少到少于3次。
2. 虽然主要终点在一般人群中没有显示出统计学上的显著差异，但事后分析显示，重度芬太尼使用者从300毫克维持剂量中受益显著。
3. 在每天和频繁使用芬太尼（每周14次以上）的人群中，300毫克剂量的应答者率高出15.4%。
4. 安全性特征与已知的丁丙诺啡数据一致，尽管300毫克组的注射部位反应更为常见。
阿片类药物使用障碍的演变
北美阿片类药物危机经历了巨大的变化。从处方阿片类药物和海洛因转向高强效合成阿片类药物，主要是非法制造的芬太尼，这从根本上改变了有效治疗的临床需求。芬太尼的高效力和独特的药代动力学特性——包括高脂溶性和快速起效——对传统的丁丙诺啡剂量策略提出了挑战。临床医生越来越多地报告说，标准剂量的丁丙诺啡可能不足以管理戒断症状和渴望，或提供足够的阻断芬太尼的效果。这一临床观察导致了一个关键问题：高风险阿片类药物使用者，特别是接触芬太尼的患者，是否需要更高的缓释丁丙诺啡维持剂量以实现稳定的康复？
研究设计和方法
这项多中心、随机、双盲临床试验（NCT04995029）在美国和加拿大28个门诊治疗中心进行，时间从2021年10月到2024年6月。该研究针对的是高危人群：中度至重度阿片类药物使用障碍（OUD）患者，他们注射阿片类药物、使用高剂量阿片类药物或经常使用芬太尼。
试验分为两个阶段。首先，参与者接受丁丙诺啡诱导和启动期。到第6周时，成功过渡到缓释制剂的参与者按1:1的比例随机分配接受额外八个月的每月维持注射，剂量分别为100毫克或300毫克XR-BUP。主要终点是“应答者”的比例，定义为在关键窗口期（第20周至第38周）内每周访问期间保持80%或更高阿片类药物戒断率的参与者。
关键发现：剂量重要吗？
在436名随机分配的参与者中，平均年龄为41.6岁，其中57.0%为男性。意向治疗分析显示，100毫克组的总体应答率为20.2%，300毫克组为23.2%。Cochran-Mantel-Haenszel差异为2.6%（95% CI，-4.7%至9.9%），未达到整个研究人群的统计显著性阈值。
然而，当研究人员通过事后分析深入挖掘数据时，关于芬太尼使用的临床信号变得更加清晰。对于被归类为重度芬太尼使用者的参与者，300毫克剂量明显更有效。具体来说：
芬太尼特异性疗效
在每天使用芬太尼的用户中，300毫克剂量的应答者率比100毫克剂量高11.1%。对于每周使用芬太尼14次或以上的用户，差异为12.2%。在最高风险亚组——每天和频繁使用芬太尼的用户中，300毫克维持剂量比100毫克剂量高出显著的15.4%（95% CI，4.6%-26.1%）。
至关重要的是，两种剂量方案在减少阿片类药物使用总量方面都表现出色。参与者入组时每周平均使用阿片类药物超过43次。从治疗第3周开始，持续到第38周，这种频率降至每周少于3次，这突显了缓释丁丙诺啡的整体强大疗效。
安全性和耐受性
较高维持剂量的安全性是一个重要的次要考虑因素。研究发现，两种剂量均耐受良好，未出现新的或意外的安全信号。主要的不良事件差异与给药本身有关：300毫克组的注射部位反应显著更常见（差异为9.2%；95% CI，3.7%-15.2%）。这可能是由于300毫克储库的体积较大。然而，这些反应并未导致治疗中断的显著增加，表明在临床环境中是可以管理的。
专家评论：药理学原理
这项试验的结果为许多成瘾专家所称的“芬太尼调整”剂量策略提供了实证支持。丁丙诺啡是一种高亲和力的部分μ-阿片受体激动剂。为了有效竞争芬太尼的高效力完全激动作用，可能需要更高的血浆丁丙诺啡浓度，从而导致更高的受体占用率。虽然100毫克维持剂量（目前的标准是在两次300毫克负荷剂量后）对大多数海洛因使用者提供了足够的阻断效果，但芬太尼使用者可能在剂量周期末期经历渴望或戒断的“突破”。
事后分析结果表明，对于最脆弱的患者——高频率芬太尼暴露者——维持300毫克剂量而不是减量至100毫克可能是更好的临床选择。这项研究推动了OUD领域朝着更加个性化的方向发展，即剂量不仅由标准协议决定，还由患者使用的特定物质及其个体风险特征决定。
结论和临床意义
在由合成阿片类药物驱动的公共卫生危机背景下，这项随机临床试验的结果既及时又重要。虽然100毫克维持剂量对许多人来说仍然是一个可行且有效的选择，但300毫克剂量为面临最高风险的人群提供了必要的治疗升级。临床医生在决定是否转换到100毫克维持剂量或继续使用300毫克时，应考虑患者的芬太尼使用史。随着我们努力减少过量死亡并改善长期治疗保留率，根据非法市场的效力调整丁丙诺啡递送的能力是循证成瘾医学的重大进展。
资助和试验注册
这项研究由Indivior Inc.资助。试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04995029。
参考文献
1. Shiwach R, Le Foll B, Alho H, et al. Comparison of Extended-Release Buprenorphine Doses for Treating High-Risk Opioid Use: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(12):e2548043.
2. Volkow ND, Blanco C. The changing opioid crisis: development, challenges and opportunities. Mol Psychiatry. 2021;26(1):218-233.
3. Lofwall MR, Walsh SL, Nunes EV, et al. Weekly and Monthly Subcutaneous Buprenorphine Formulations for Opioid Use Disorder. JAMA Intern Med. 2018;178(6):764-773.
