亮点
1. 在大约 5% 的 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 中发生 HER2 扩增/过表达，并与较差的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关。
2. 虽然 HER2 突变较少见（占 HER2 阴性肿瘤的 2%），但也同样与较差的总生存期相关。
3. HER2 扩增或突变状态不能预测化疗联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 单克隆抗体的获益。
4. 这些发现支持 HER2 改变状态作为负面预后因素，而不是生物制剂疗效的预测因子，在错配修复功能正常 (pMMR)/微卫星稳定 (MSS) 的 RAS/BRAF 野生型 mCRC 中。
研究背景和疾病负担
结直肠癌仍然是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因，尤其是在转移性环境中，预后较差。在驱动肿瘤生物学的分子改变中，RAS 和 BRAF 突变是治疗选择中已知的预测生物标志物。然而，约 5% 的 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 存在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的扩增或过表达。HER2 是一种在细胞增殖和存活中起关键作用的受体酪氨酸激酶，已被验证为乳腺癌和胃癌的治疗靶点。其在 mCRC 中的预后和预测相关性——尤其是关于抗 EGFR 单克隆抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗）和 VEGF 抑制剂贝伐珠单抗等生物制剂的疗效——仍存在争议。此外，激活的 HER2 突变发生在一部分 mCRC 中，但其影响尚未充分探索。鉴于个性化医疗在 mCRC 中的临床重要性，了解 HER2 对结果和治疗反应的影响对于优化治疗决策至关重要。
研究设计
这是一项对来自八个国际随机对照试验 (RCT) 的个体患者数据进行的汇总探索性分析，这些试验调查了未经治疗的 mCRC 患者的一线化疗联合抗 EGFR 药物或贝伐珠单抗。所包括的试验有 TRIBE2、TRIPLETE、VALENTINO、ATEZOTRIBE、PANDA、PANAMA、PARADIGM 和 CALGB/SWOG80405。总队列包括 1,604 名具有错配修复功能正常 (pMMR) 或微卫星稳定 (MSS) 肿瘤且确认 RAS/BRAF 野生型状态的患者，并且有可用的肿瘤组织样本 HER2 扩增/过表达数据。评估的终点包括客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。还评估了一部分患者的 HER2 突变状态。根据治疗方案（化疗加贝伐珠单抗与化疗加抗 EGFR）和肿瘤侧别（左侧与右侧）进行了亚组分析。统计方法包括风险比 (HR) 及其 95% 置信区间 (CI)、优势比 (OR) 和交互作用检验，以评估 HER2 状态对治疗疗效的预测价值。
主要发现
患者特征：在分析的 1,604 名患者中，81 名 (5%) 为 HER2 阳性 (HER2-pos)，表现为扩增或过表达。在 HER2 阴性肿瘤患者中，约 2% 检测到 HER2 突变。
生存结局：HER2-pos 患者的中位无进展生存期 (mPFS) 显著较短，为 9.8 个月，而 HER2 阴性 (HER2-neg) 患者为 12.2 个月（HR 1.31，P = .02）。同样，中位总生存期 (mOS) 较短，分别为 28.0 个月和 34.9 个月（HR 1.37，P = .01），调整潜在混杂因素后得到证实（调整后的 PFS P = .02，OS P = .048）。HER2 突变肿瘤的总生存期也显著较差，为 23.7 个月，而 HER2 野生型为 34.4 个月（HR 1.56，P = .04）。
缓解率：HER2-pos 组和 HER2-neg 组的 ORR 相当（75% 对 72%，OR 1.21，P = .47），表明 HER2 状态并未预测初始肿瘤缩小。
生物制剂的效果：交互作用分析显示，HER2 状态对贝伐珠单抗与抗 EGFR 治疗在 PFS（Pint = .76）、OS（Pint = .76）或 ORR（Pint = .64）上的效果没有显著修饰作用。特别是对于左侧 HER2-pos 肿瘤，化疗联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 的 PFS（9.8 个月对 9.3 个月，HR 0.73，P = .29）、OS（29.8 个月对 28.0 个月，HR 1.29，P = .40）或 ORR（59% 对 79%，OR 0.39，P = .10）均无统计学显著差异。
生物学意义：HER2 扩增/过表达和突变似乎是与较差生存相关的预后标志物，但不具有预测贝伐珠单抗或抗 EGFR 药物疗效的价值。
专家评论
这项全面分析代表了迄今为止最大的基于 RCT 的证据，评估了未经治疗的 pMMR/MSS RAS/BRAF 野生型 mCRC 中的 HER2 状态，阐明了 HER2 改变的预后和预测作用。生物制剂的相互作用缺失表明，在这种情况下，目前基于 EGFR 或 VEGF 抑制的靶向治疗选择不应由 HER2 扩增或突变状态指导。从生物学角度来看，HER2 激活可能赋予肿瘤更具侵袭性的行为，解释了较差的生存率，但并不转化为对抗 EGFR 或抗 VEGF 策略的耐药性或敏感性。局限性包括探索性质和相对较小的 HER2-pos 亚组规模，尽管汇总八个 RCT 加强了稳健性。新兴的 HER2 靶向药物——如曲妥珠单抗、图卡替尼和其他新型抗 HER2 治疗药物——的作用仍有待定义，可能会改变未来的临床方法。目前的指南不建议常规 HER2 检测以选择一线生物制剂治疗，但关于 HER2 状态的咨询可以提供预后信息。未来的研究应探讨将 HER2 靶向治疗整合到具有这些分子特征的 mCRC 中。
结论
HER2 扩增/过表达和 HER2 突变存在于一小部分 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌中，是错配修复功能正常/微卫星稳定肿瘤中的负面预后标志物。这项大型探索性分析表明，HER2 状态不会预测一线化疗联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 单克隆抗体的差异获益。在 HER2 靶向治疗获批并纳入治疗之前，HER2 改变应主要用于提供预后信息，而不是当前生物制剂的选择。这些发现强调了继续研究以优化 mCRC 患者的分子定向策略的必要性。
参考文献
Germani MM, Borelli B, Hashimoto T, Nakamura Y, Oldani S, Battaglin F, Bergamo F, Salvatore L, Stahler A, Antoniotti C, Shitara K, Venook A, Oki E, Muro K, Ugolini C, Soeda J, Lonardi S, Pietrantonio F, Lenz HJ, Modest DP, Yoshino T, Cremolini C. 人表皮生长因子受体 2 在接受化疗加贝伐珠单抗或抗 EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者中的影响：八项随机试验的探索性分析。J Clin Oncol. 2025 年 9 月 4 日:JCO2501003. doi: 10.1200/JCO-25-01003
其他引用来源：
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