亮点
- 发现2阶段Treg特化过程：纵隔淋巴结中的幼稚Treg分化为心脏驻留、修复性的Treg。
- 确定CCR8为心脏积聚的Treg的确切标志物和功能驱动因子，这些Treg具有高免疫抑制和组织修复特征。
- 验证CCL1-CCR8轴：巨噬细胞衍生的CCL1对于将CCR8+ Treg招募到梗死心肌中至关重要。
- 对IL-1R2的机制洞察：Treg通过分泌白细胞介素1受体2型（IL-1R2）促进心脏巨噬细胞的抗炎转变。
- 临床相关性：在心肌梗死患者循环血液和心脏组织中确认CCR8+ Treg和CCL1水平升高。
背景
心肌梗死（MI）仍然是全球致病率和死亡率的主要原因，主要是由于随后向心力衰竭的进展。心肌梗死后损伤的病理生理学特征是初始强烈的炎症爆发，随后是一个对组织修复和重塑至关重要的消解期。从促炎环境向促修复环境的过渡失败会导致不良的心室重构和慢性心脏功能障碍。
调节性T细胞（Treg），以其转录因子Foxp3的表达为特征，在维持免疫稳态方面起着核心作用。在心脏背景下，Treg在心肌梗死后积累以限制过度炎症并促进愈合。然而，驱动其招募的具体分子线索以及它们适应独特心脏微环境的途径一直不明确。历史上，旨在全局免疫抑制的治疗策略在心血管医学中大多失败，突显了需要更针对性的方法。识别负责心脏保护的特定Treg亚群及其招募轨迹对于开发下一代免疫调节疗法至关重要。
主要内容
绘制心脏特异性Treg的发展轨迹
使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序结合小鼠模型，研究人员详细描述了一个逐步分化过程。这一旅程始于纵隔淋巴结（mLN），幼稚Treg在此驻留。心肌梗死后，这些细胞经历代谢和表型转变，最终迁移到心脏。
轨迹分析显示，心脏驻留Treg并不是以最终功能状态到达的。相反，它们通过一个过渡期获得特定的受体和效应分子。在这个轨迹中的一个关键发现是CCR8（CC基序趋化因子受体8）的逐步获得。随着Treg从mLN迁移到梗死心肌，CCR8表达显著增加，同时修复能力增强。这些CCR8+ Treg表现出独特的转录组谱，富含与免疫抑制（如Il10、Ctla4）和组织修复（如Areg）相关的基因，使其区别于一般的Treg群体。
CCR8在心脏保护中的重要作用
使用Treg特异性CCR8敲除小鼠（Ccr8flox/floxFoxp3Cre）的功能验证提供了受体重要性的明确证据。缺乏Treg上CCR8的小鼠在心肌梗死后心脏Treg积累显著减少。这种调节群体的减少导致了一系列不良影响：
- 心脏功能恶化：超声心动图评估显示，敲除小鼠的射血分数显著降低，心室扩张增加。
- 炎症加剧：组织学分析显示，梗死区域CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞密度更高，表明无法抑制细胞毒性免疫反应。
- 促炎巨噬细胞占主导：在缺乏CCR8+ Treg的情况下，心脏巨噬细胞维持较长时期的促炎（M1样）表型，加剧组织损伤。
阐明CCL1-CCR8招募轴
免疫细胞向心脏的招募由趋化因子-受体相互作用介导。本研究确定CCL1（CC基序趋化因子配体1）是梗死心脏中CCR8的主要配体。有趣的是，CCL1的来源被确定为心脏巨噬细胞。
实验操作CCL1水平证实了其作用。CCL1敲除小鼠或巨噬细胞靶向CCL1敲除的小鼠显示Treg浸润受损和心室重构加重。相反，CCL1过表达促进了Treg招募并改善了心脏结局。重要的是，CCL1的保护作用在DEREG小鼠（Treg可以被耗尽）和Ccr8flox/floxFoxp3Cre小鼠中完全消失，证明CCL1介导的好处严格依赖于CCR8+ Treg的招募。这建立了一个反馈环路，其中巨噬细胞招募最终调节其自身表型的细胞（Treg）。
机制洞察：IL-1R2和巨噬细胞极化
除了招募外，该研究还探讨了CCR8+ Treg如何发挥其修复影响。一个主要机制是分泌白细胞介素1受体2型（IL-1R2）。IL-1R2作为IL-1β的诱饵受体，后者是心肌梗死后心脏中最有效的促炎细胞因子之一。通过分泌IL-1R2，CCR8+ Treg捕获IL-1β，从而防止其与巨噬细胞上的信号受体结合。这种抑制作用促进了巨噬细胞从促炎状态向抗炎、促修复表型的极化，这对于稳定瘢痕形成和保持心肌完整性至关重要。
人类验证和临床相关性
为了确保转化适用性，研究人员检查了临床样本。在最近发生心肌梗死的患者中，循环CCR8+ Treg的频率显著高于健康对照组。此外，心肌梗死患者的组织分析确认了CCL1表达的巨噬细胞和浸润的CCR8+ Treg的存在。这些发现表明，CCL1-CCR8轴不仅仅是小鼠现象，而是人类心脏免疫调节的保守机制，使其成为临床干预的可行目标。
专家评论
CCL1-CCR8轴的鉴定代表了心脏免疫学的重大突破。多年来，科学界一直在寻找一种“把手”来专门针对修复性Treg亚群而不引起全身免疫抑制。CCR8对组织驻留、高度活跃的Treg的特异性提供了这样的把手。
这项研究最引人注目的方面之一是巨噬细胞和Treg之间对话的阐明。巨噬细胞通过分泌CCL1“呼救”招募Treg，而Treg则通过IL-1R2调节巨噬细胞表型，这凸显了免疫协调在组织修复中的优雅之处。
然而，向临床应用的推进需要谨慎。虽然CCL1过表达在小鼠中显示出益处，但人类中的时机和剂量必须精心调整。过度刺激Treg反应理论上可能导致局部免疫抑制，干扰必要的早期坏死碎片清除。尽管如此，CCR8在心脏Treg上的高表达及其在其他T细胞亚群上的相对稀有性使其成为激动剂疗法或细胞疗法的有吸引力候选者，其中Treg在再输注前被预先调节以表达高水平的CCR8。
结论
Li等人的研究表明，Treg在梗死心脏中的适应性提供了一幅全面的地图，确立了CCR8+亚群作为心脏功能的关键保护者。通过绘制从淋巴结到心脏的轨迹并确定CCL1-CCR8轴为主要招募引擎，这项研究为治疗修复开辟了新的途径。未来的研究应集中在药理学激动剂的CCR8或重组IL-1R2是否可以在大型动物模型中模拟这些心脏保护效应，可能引领新一代心肌梗死的免疫调节治疗。
参考文献
- Li N, Hao Z, Yang H, Cai J, Liu M, He J, Gao R, Shen Y, Chen Z, Lu Y, Tang T, Zhang M, Jiao J, Yang F, Li J, Gu M, Hu D, Wang W, Wang Q, Chen C, Shan Z, Xia N, Cheng X. 调节性T细胞上CCR8的表达揭示了组织适应的轨迹并保护心肌梗死引起的组织损伤。Circulation. 2026年2月13日。doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076426. Epub提前出版。PMID: 41685444。
