亮点
– 对 21 项随机试验（99,599 名患者）的汇总分析发现，与对照组相比，GLP-1 受体激动剂在全因死亡（IRR 0.88）、心血管死亡（IRR 0.87）和 MACE（IRR 0.87）方面有高确定性的降低。报告的 NNT 分别为：全因死亡 121 例，心血管死亡 170 例，MACE 66 例。
– GLP-1 受体激动剂减少了严重不良事件、心肌梗死、心力衰竭、急性肾功能衰竭和感染，但增加了胃肠道事件（+63%）和胆囊疾病（+26%）。
– 在预设的亚组（糖尿病、肾功能、肥胖、心力衰竭）中，结果总体上是一致的；然而，不同药物之间的疗效和耐受性存在差异，有助于个性化治疗选择。
背景
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 受体激动剂）因其降糖和有益的心血管代谢效应，在治疗 2 型糖尿病中占据核心地位。过去十年中，心血管结局试验（CVOT）改变了对 GLP-1 受体激动剂的看法，将其从单纯的降糖药物转变为具有心血管（CV）益处的干预措施，尤其是在已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险升高的患者中。临床医生面临多种药物（利西拉肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、伊潘利肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和替西帕肽），必须权衡在不同人群中的相对疗效和安全性。关于在不同人群中死亡率益处的大小和稳健性、不同药物的安全性差异以及无糖尿病或慢性肾病或心力衰竭患者的适用性，仍有许多重要问题需要解答。
研究设计
所引用的研究（Galli 等人，J Am Coll Cardiol. 2025;86:1805–1819; PMID: 40892610）对 21 项随机对照试验进行了系统回顾和荟萃分析，比较了 GLP-1 受体激动剂与安慰剂或对照组，共纳入 99,599 名患者，平均随访时间为 2.4 年。八种治疗剂量的药物被包括在内：利西拉肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、伊潘利肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和替西帕肽。分析包括按糖尿病状态、肾功能、肥胖和心力衰竭预设的药物水平亚组和临床亚组。结果包括死亡率（全因和心血管）、试验定义的主要不良心血管事件（MACE）、严重不良事件以及一系列个体安全终点。作者应用 GRADE 评估证据的确定性，并进行试验序贯分析以检查汇总估计值的结论性。
关键发现
主要心血管和死亡率结果
在 21 项试验和 99,599 名参与者中，汇总证据表明，与对照组相比，使用 GLP-1 受体激动剂在死亡率和主要心血管结果方面有统计学显著且临床上有意义的降低：
- 全因死亡率：发病率比（IRR）0.88（95% CI 0.84–0.92）；NNT = 121，平均试验随访期间。作者将其评为高确定性证据，试验序贯分析表明有足够的信息得出益处结论。
- 心血管死亡率：IRR 0.87（95% CI 0.81–0.92）；NNT = 170。
- MACE（试验定义的复合终点）：IRR 0.87（95% CI 0.83–0.91）；NNT = 66。
试验间的一致性和支持结论性的试验序贯分析增强了信心，即 GLP-1 受体激动作用除了血糖控制外，还提供了死亡率和 MACE 的降低。
次要疗效终点
汇总分析显示，几种心血管和器官系统结果有所减少：
- 心肌梗死：约 15% 的相对风险降低。
- 因心力衰竭住院：约 15% 的减少。
- 急性肾功能衰竭：约 9% 的减少。
- 总体严重不良事件：约 9% 的减少。
- 感染：约 10% 的减少。
值得注意的是，汇总分析中两组之间的卒中发生率没有显著差异。
安全性和耐受性
汇总数据显示，GLP-1 受体激动剂增加了胃肠道和胆道不良事件：
- 胃肠道事件：相对增加约 63%（与已知的类别效应一致：恶心、呕吐、腹泻）。这些事件是最常见的停药原因。
- 胆囊疾病：增加约 26%，与快速减重和 GLP-1 受体激动剂治疗相关的胆石症和胆囊炎风险信号一致。
- 在汇总试验中，未观察到胰腺炎或肿瘤的显著差异。
总体而言，虽然严重不良事件减少，但主要的耐受性问题——主要是胃肠道问题——仍然是某些患者的主要限制。
亚组和药物水平差异
在预设的临床亚组中，结果总体上是稳健的：有无糖尿病的人群、不同肾功能范围的人群以及肥胖富集的人群。在纳入已确诊 ASCVD 或心血管风险较高的患者的试验中，也观察到了整体益处。然而，特定 GLP-1 受体激动剂的分析表明，不同药物之间在益处大小和不良事件谱方面存在异质性，暗示可以个体化选择药物。分析包括替西帕肽（一种双 GIP/GLP-1 激动剂），但个体 CVOT 和更长时间的随访数据对于充分定义类别与药物效应仍然很重要。
专家评论和解读
这些发现巩固了越来越多的试验证据，表明 GLP-1 受体激动剂在血糖控制之外提供心血管保护。机制上的合理性包括体重减轻、收缩压降低、血脂和炎症的有利影响以及通过 GLP-1 受体信号传导介导的潜在直接心肌和血管效应。
高确定性的死亡率降低证据是一个重要的临床转变：以前，许多 CVOT 显示 MACE 减少，但缺乏足够的效力来评估死亡率。汇总的 IRR 0.88 表明，广泛应用于高风险人群时，GLP-1 受体激动剂治疗可以改变预后。报告的 NNT 是情境依赖的；在基线风险较高的人群中，NNT 会更低，随访时间也会更长。
安全性仍然是可控但重要的问题。胃肠道副作用很常见，可能会影响依从性。胆囊事件是一个可重复的信号，需要警惕——特别是在快速减重、既往胆石症或胆道疾病风险因素的患者中。在汇总数据中缺乏胰腺炎和肿瘤的信号令人放心，但仍需要长期监测。
药物水平的异质性支持个体化处方：根据疗效信号强度、给药频率、患者偏好、肾功能介导的剂量考虑和副作用耐受性选择药物。例如，长效药物具有更强的减重效果，可能提供更大的心血管代谢益处，但也可能导致更明显的胃肠道紊乱。
局限性和普适性
关键局限性包括：
- 试验级别的而非患者级别的荟萃分析——限制了探索细微患者特征和联合疗法的效果修饰。
- 试验人群和终点定义的异质性（MACE 组合因试验而异），尽管敏感性分析报告了一致的效果方向。
- 平均 2.4 年的随访时间可能低估了长期益处或晚期不良事件。
- 一些药物的事件或试验贡献较少；关于药物特异性差异的结论应谨慎，有待头对头数据。
临床意义和实践指导
对于治疗 2 型糖尿病和心血管风险升高或已确诊 ASCVD 的患者，这项综合证据支持将 GLP-1 受体激动剂作为全面二级预防策略的一部分，与他汀类药物、必要时的抗血小板治疗、血压控制和 SGLT2 抑制剂的适当适应症一起优先考虑。
实用要点：
- 共同决策：讨论死亡率和 MACE 减少、预期的体重减轻以及胃肠道不良反应和潜在胆囊事件的可能性。
- 药物选择：根据患者的给药时间表偏好、合并症情况（如 CKD 阶段）、保险/处方限制和耐受性历史量身定制。考虑从低剂量开始并逐渐增加以最小化胃肠道副作用。
- 监测：向患者解释胆囊症状并管理持续的胃肠道不耐受，通过剂量调整或更换药物进行管理；对罕见但严重的事件保持警惕。
- 多模式心血管代谢护理：将 GLP-1 受体激动剂治疗与生活方式干预和其他基于证据的心血管疗法整合。
研究和政策空白
剩余的问题包括超过中位 2-3 年试验时间范围的长期安全性、GLP-1 受体激动剂之间的明确头对头比较（以及与替西帕肽的比较），以及更细致的患者水平的获益预测因子。特殊人群（如晚期心力衰竭、虚弱老年人和试验中代表性不足的多样化种族群体）需要更多数据。比较有效性和成本效益分析对于指导指南和报销决策至关重要。
结论
这项对 21 项随机对照试验的全面荟萃分析涵盖了 99,599 名患者，提供了高确定性的证据，表明 GLP-1 受体激动剂在治疗患者中降低了全因死亡率、心血管死亡率和 MACE。益处扩展到心肌梗死、心力衰竭住院和急性肾损伤的减少，而胃肠道和胆囊不良事件是主要的耐受性权衡。不同药物之间的异质性支持根据个体患者目标和风险特征量身定制治疗。对于心血管风险升高的许多患者，将 GLP-1 受体激动剂纳入心血管代谢护理路径是有必要的，同时要仔细监测副作用并继续研究长期结果和比较疗效。
资金和注册
系统回顾和荟萃分析已在 PROSPERO 注册：GLP-1 受体激动剂在治疗患者中降低死亡率和心血管事件：一项系统回顾和荟萃分析；CRD420251032222。资助信息见原出版物（Galli 等人，J Am Coll Cardiol. 2025）。
参考文献
1. Galli M, Benenati S, Laudani C, Simeone B, Sarto G, Ortega-Paz L, 等. 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂的心血管效应和耐受性：99,599 名患者的系统回顾和荟萃分析。J Am Coll Cardiol. 2025 年 11 月 18 日；86(20):1805-1819。doi: 10.1016/j.jacc.2025.08.027。PMID: 40892610。
2. 支持此综合分析的关键心血管结局试验（示例）：LEADER（利拉鲁肽）、SUSTAIN-6（索马鲁肽）、EXSCEL（艾塞那肽）、REWIND（度拉糖肽）、ELIXA（利西拉肽）、Harmony Outcomes（阿必鲁肽）和 AMPLITUDE-O（伊潘利肽）。临床医生应查阅个别试验的出版物和当前的指南声明，以获取详细的试验人群和终点定义。
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关键心血管结局试验：LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、EXSCEL、ELIXA、AMPLITUDE-O、Harmony Outcomes。
