亮点
- 美国食品药品监督管理局 (FDA) 已扩大 Skytrofa (lonapegsomatropin-tcgd) 的批准范围，允许每周一次用于成人生长激素缺乏症 (GHD)。
- 临床试验表明，与安慰剂和每日注射的生长激素相比，Skytrofa 可显著减少躯干脂肪并增加瘦体重。
- 每周一次给药可能比每日注射更有利于提高患者的依从性。
- 安全性与每日注射的生长激素相当，严重不良事件发生率低。
临床背景和疾病负担
成人生长激素缺乏症 (GHD) 是一种罕见但具有临床意义的疾病，通常由垂体疾病、创伤或特发性原因引起。其特征包括身体成分改变（躯干脂肪增加，瘦体重减少）、骨密度降低、血脂异常、胰岛素抵抗、生活质量下降以及心血管风险增加。虽然儿童 GHD 表现为线性生长受阻，但成人主要面临代谢和心理后果。目前的标准治疗——每日皮下注射生长激素 (somatropin)——已被证明有效，但由于每日注射的负担，严格依从性可能会有挑战，可能导致次优结果。
研究方法
支持 FDA 批准 lonapegsomatropin 用于成人的关键研究是一项随机、双盲、安慰剂和活性对照的 III 期试验。符合条件的参与者包括年龄在 23 至 79 岁之间、通过刺激测试和临床特征确认患有 GHD 的成人。受试者被随机分配接受每周一次的 lonapegsomatropin、每日一次的 somatropin 或安慰剂，持续 38 周。
主要终点：从基线到第 38 周的躯干脂肪百分比变化（通过 DXA 测量）。
关键次要终点：从基线到第 38 周的总瘦体重变化。
其他终点：生活质量、心血管风险标志物和安全性。
主要发现
在第 38 周时，lonapegsomatropin 在主要结局方面显示出统计学上显著优于安慰剂的优势：
– 躯干脂肪百分比的变化：显著减少 (P < .0001)。
– 总瘦体重的变化：显著改善 (P < .0001)。
– 其他分析也显示 lonapegsomatropin 在整体身体成分和代谢风险因素方面的改善更为有利。
在头对头比较中，lonapegsomatropin 的疗效至少不劣于每日注射的 somatropin，并且在次要终点方面有类似的改善。
安全性得到了仔细监测：严重不良事件 (AEs) 发生率较低（lonapegsomatropin 组 3.4%，安慰剂组 1.2%，每日 somatropin 组 2.3%）。治疗相关不良事件的发生率在 lonapegsomatropin 组和 somatropin 组之间相当（分别为 24.7% 和 22.1%）。最常见的不良事件是周围水肿和甲状腺功能减退，这与生长激素治疗的类别效应一致。
机制洞察和生物学合理性
Lonapegsomatropin 是一种长效前药，利用 TransCon 技术以未修饰的天然生长激素形式在一周内持续释放。这种药代动力学特征实现了稳定的血浆浓度，比每日注射更接近生理性的 GH 暴露，可能有助于提高疗效和耐受性。生物学原理支持持续的 GH 暴露可以促进有利的身体成分和代谢参数变化，正如试验中所观察到的那样。
专家评论
密歇根大学内分泌科医生迈克尔·S·莱恩博士（Michael S. Lane, MD，非真实人物）指出：“每周一次 lonapegsomatropin 的批准是成人 GHD 管理的重大进展。对于难以坚持每日注射的患者，这种疗法可以显著改善依从性和结果。”
内分泌学会指南（Molitch 等，J Clin Endocrinol Metab, 2011）支持个体化的 GH 替代治疗，强调治疗依从性对最佳代谢和生活质量效益的重要性。
争议或局限性
局限性包括注册研究的相对短期（38 周）相对于 GHD 的终身性质，以及排除了有重大合并症或既往恶性肿瘤的患者，这可能影响实际应用中的普遍性。长期安全性，特别是关于葡萄糖代谢和新生物风险的问题，仍在监测中。新型长效制剂的成本和保险覆盖情况与已建立的每日制剂相比，可能会成为广泛采用的障碍。
结论
FDA 批准 lonapegsomatropin-tcgd (Skytrofa) 用于成人 GHD 代表了一项重要的治疗创新，其疗效相似或优于每日注射的生长激素，且安全性相当，每周一次给药增加了额外的好处。对于依从性有挑战的患者，这种药物可能改善长期结果和生活质量。正在进行的实际应用研究和上市后监测将阐明其长期安全性和价值。
参考文献
1. Johannsson G, et al. Once-Weekly Somatropin vs Daily Somatropin in Adults With Growth Hormone Deficiency: A Randomized Phase 3 Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(2):e378-e390. doi:10.1210/clinem/dgac549 IF: 5.1 Q1 2. Molitch ME, et al. Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587-1609. doi:10.1210/jc.2011-0179 IF: 5.1 Q1 3. FDA 新闻发布：FDA 批准用于成人生长激素缺乏症的新药。2024 年 6 月。https://www.fda.gov/news-events/press-announcements
| 参数 | Lonapegsomatropin | 每日 Somatropin | 安慰剂 |
|---|---|---|---|
| 躯干脂肪百分比（第 38 周变化） | – 显著减少 | – 与 Lonapegsomatropin 相似 | 无变化 |
| 瘦体重（第 38 周变化） | + 显著增加 | + 相似增加 | 无变化 |
| 严重不良事件 | 3.4% | 2.3% | 1.2% |
| 治疗相关不良事件 | 24.7% | 22.1% | — |
