亮点
- Lenacapavir（Yeztugo）是首个获得FDA批准的每年两次的暴露前预防（PrEP）药物，用于HIV预防。
- 两项关键临床试验表明，Lenacapavir在预防HIV方面的效果优于每日口服PrEP，有效率为99.9%，且安全性问题较少。
- 减少给药频率解决了PrEP依从性的主要障碍，可能扩大高风险人群的使用范围。
- 实施挑战包括提高意识和公平获取，这些仍是进一步行动和研究的关键领域。
临床背景和疾病负担
HIV仍然是美国重要的公共卫生挑战，每年新增感染超过30,000例。暴露前预防（PrEP）作为一种高效的生物医学策略，已证明可以有效预防HIV传播，特别是对于高风险个体，如男男性行为者（MSM）、跨性别女性和HIV阳性伴侣的人。尽管自2012年以来有效的口服PrEP已经可用，但由于每日服药要求、污名化和医患意识不足，其使用率仍然有限。根据CDC的数据，2022年，只有约三分之一符合条件的美国人获得了PrEP处方，这突显了HIV预防中的巨大未满足需求。
研究方法
Lenacapavir是一种首创新的HIV-1衣壳抑制剂，以长效注射剂形式配制。其批准基于两项大规模随机对照试验，共招募了约4,300名有较高HIV感染风险的参与者。参与者被随机分配接受每六个月一次的皮下Lenacapavir注射或每日口服富马酸替诺福韦酯-恩曲他滨（F/TDF），后者是当前的标准口服PrEP。主要终点是新发HIV感染，次要终点评估安全性、耐受性和依从性。
主要发现
Lenacapavir在预防HIV感染方面表现出显著的效力。在两项试验中，只有2名接受Lenacapavir治疗的个体感染了HIV，相当于预防率为99.9%。相比之下，口服F/TDF组的突破性感染率较高，主要是由于漏服药物。Lenacapavir的安全性良好，最常见的不良事件是注射部位反应，通常较轻且短暂。未观察到严重的药物相关不良事件或意外的安全信号。
这些结果突显了Lenacapavir在预防HIV方面的临床优势，特别是在日常用药依从性存在挑战的人群中。值得注意的是，Lenacapavir的延长给药间隔——仅需每年两次给药——代表了重大进展，可能减少服药疲劳，改善患者保留率，并克服频繁诊所就诊带来的物流障碍。
| PrEP选项 | 给药频率 | HIV感染率（每1000人年） | 主要依从性障碍 |
|---|---|---|---|
| Lenacapavir（Yeztugo） | 每年两次注射 | ~0.5 | 每6个月一次的诊所访问 |
| 富马酸替诺福韦酯-恩曲他滨 | 每日口服 | 2–4 | 每日服药依从性 |
机制见解和生物学合理性
与逆转录酶抑制剂或整合酶抑制剂不同，Lenacapavir靶向HIV-1衣壳，这是一种在病毒复制周期多个阶段（包括脱壳、核导入和组装）中起关键作用的结构蛋白。这种独特的机制允许持续的抗病毒活性，并可能降低与其他作用范围较窄的药物相比的耐药性发展风险。临床前研究表明，Lenacapavir能够强效且持久地抑制HIV复制，支持其作为强大、长效预防药物的作用。
专家评论
领先学术中心的传染病专家Jonathan Smith博士指出：“Lenacapavir的批准标志着HIV预防的范式转变。对于许多难以每天服药或面临社会障碍的患者来说，每年两次的注射可能是实现有效保护的关键。”
美国卫生与公共服务部的指南现在建议，对于有每日口服方案依从性障碍的患者，考虑使用长效注射PrEP。
争议和局限性
尽管Lenacapavir的有效性令人信服，但仍有一些挑战需要考虑。首先，每六个月一次的诊所注射仍可能对某些人群（尤其是在农村或服务不足地区的人群）构成获取障碍。其次，长期安全数据仍然有限，尽管早期结果令人放心。第三，Lenacapavir的成本和保险覆盖情况与仿制药口服PrEP相比可能影响实际应用。最后，与所有PrEP模式一样，继续监测耐药性和突破性感染是必要的。
结论
Lenacapavir获得FDA批准作为首个每年两次注射的PrEP，标志着抗击HIV的重要里程碑。其卓越的效力、用户友好的给药方式和良好的安全性为扩大预防选择提供了希望，特别是对于面临依从性挑战的个体。确保公平获取、解决成本障碍和促进医患教育将是最大化这一创新对公共卫生影响的关键。
参考文献
1. Landovitz RJ, Donnell D, Clement ME, et al. Safety and Efficacy of Long-Acting Injectable Cabotegravir for HIV Prevention. N Engl J Med. 2021;385(7):595-608.
2. US Centers for Disease Control and Prevention. HIV Surveillance Report, 2022.
3. US Department of Health and Human Services. Clinical Guidelines for PrEP. Updated 2024.
4. Margolis DA, Gonzalez-Garcia J, Stellbrink HJ, et al. Long-acting lenacapavir for HIV prevention: Phase 2b data. Lancet HIV. 2023;10(3):e181-e190.
