引言与背景
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，常伴有患者和临床医生认为最令人疲惫的症状之一：疲劳。尽管PBC经常以生化胆汁淤积、肝硬化风险和特定肝病治疗为中心进行讨论，但疲劳是健康相关生活质量的重要决定因素和功能状态。PBC中的疲劳从轻微的疲倦到严重的身体和认知耗竭不等，即使在肝病的生化控制下也可能持续存在。
2025年10月，欧洲罕见肝病参考网络（ERN RARE-LIVER）PBC工作组发表了一篇立场文件，系统回顾了现有证据，并为临床医生和研究人员提供了关于PBC相关疲劳的实际指导（Koc et al., Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025）。该文件解决了六个关键问题，综合了测量工具和干预措施，并引入了一个适用于常规临床实践的实用ASK-MEASURE-TREAT算法。本文总结了该立场文件的核心内容和专家建议，强调了与早期PBC指南相比的新进展，并概述了对临床医生和研究人员的影响。
为什么现在这个立场文件很重要
– 疲劳在PBC中非常普遍，即使在成功进行疾病修饰治疗后也常常持续存在。
– 历史上，疲劳在肝病诊所中被低估，在临床试验中代表性不足。
– ERN立场文件通过整合证据、促进标准化测量和提出可实施的临床路径，填补了未满足的需求，同时确定了研究重点。
新指南亮点
主要主题和要点
– 患病率和影响：疲劳影响了大量PBC患者，严重影响了其在身体、认知和社会领域的健康相关生活质量。
– 常规识别：临床医生应在每次门诊时常规询问每位PBC患者是否有疲劳。
– 标准化测量：采用简单、有效的工具，优先进行纵向跟踪而非一次性评估。
– 治疗贡献因素：在将疲劳完全归因于PBC之前，应筛查和治疗可逆或共存的因素（如甲状腺功能减退、贫血、睡眠障碍、抑郁、药物）。
– 非药物管理：初步数据支持结构化的非药物方法（运动计划、认知行为疗法、能量节约策略），值得进一步研究。
– 药物治疗：目前的证据不支持常规开具任何专门用于PBC相关疲劳的药物；莫达非尼和其他药物仍处于研究阶段。
– 研究议程：优先事项包括自然史队列研究、机制研究、验证的纵向工具以及非药物和药物干预的随机对照试验（RCTs）。
关键实践建议（概要）
– “询问”每位患者是否有疲劳；“测量”使用有效且易于使用的仪器并随时间跟踪；“治疗”解决可逆原因并提供基于证据的非药物干预，避免未经证实的药物。
更新的建议和与先前指南的主要变化
该立场文件如何推动领域发展
– 重点转移：以前的PBC指南（EASL、AASLD）集中在诊断、生化监测和药物治疗上，但在症状管理方面提供的操作建议有限。ERN文件将疲劳评估和管理置于常规护理的核心位置。
– 标准化：立场文件推荐了特定的实用工具供诊所使用，并倡导纵向监测——这比以往缺乏具体测量策略的建议有所提升。
– 算法护理：ASK-MEASURE-TREAT算法是一个新的、实用的工作流程，专为日常实践设计；之前的指南缺乏这种简洁的临床路径。
– 治疗立场：虽然早期报告主要从小病例系列中讨论潜在药物（如莫达非尼），但ERN工作组强调，目前尚无药物可以推荐用于PBC疲劳的常规治疗，这是一个更强、基于证据的谨慎态度。
总结表（高层次）
– 常规询问疲劳：强烈推荐（ERN）。
– 使用有效工具和纵向跟踪：强烈推荐（ERN）。
– 筛查可逆原因（内分泌、血液学、睡眠、精神科）：强烈推荐。
– 在可行的情况下提供结构化的运动和认知行为支持：有条件推荐（基于初步数据）。
– 常规药物治疗疲劳：待RCT证据前不推荐。
按主题的建议
1) 识别和筛查
– 简单而常规地询问：例如，“你是否感到比平时更累？疲劳是否限制了你的日常活动？”
– 频率：基线和每次随访时（或至少每年一次）或如果临床情况发生变化则更早进行。
2) 测量工具和跟踪
– 优选特征：简短、有效、易于管理、敏感于变化。
– ERN工作组讨论的例子：疾病特异性工具（PBC-40疲劳域），通用量表（疲劳严重程度量表[FSS]、疲劳影响量表）。对于认知疲劳，简短的认知筛查工具可能有用。
– 实践建议：在诊所使用一个核心工具（耗时<5分钟），加上简短的功能问题集。强调纵向评估——记录基线和连续分数，以识别轨迹和治疗反应。
3) 初始临床检查：排除可逆因素
– 基本测试考虑：全血细胞计数（贫血）、甲状腺功能测试、空腹血糖/HbA1c、肝生化指标，必要时检测维生素B12/叶酸。
– 睡眠评估：筛查阻塞性睡眠呼吸暂停和失眠；如有临床怀疑，转介进行睡眠研究。
– 药物审查：镇静药物（阿片类药物、苯二氮卓类药物、某些抗组胺药），多药治疗。
– 心理健康：筛查抑郁和焦虑；如有需要，转介至心理学或精神病学。
4) 治疗路径
– 解决可逆原因：治疗贫血、甲状腺功能减退，优化睡眠障碍，调整镇静药物。
– 非药物干预（来自试点试验和类似条件的证据）：
– 监督下的分级运动或定制的体力活动计划——在试点研究中改善了身体疲劳和功能。
– 认知行为疗法（CBT）和能量管理策略，以提高应对能力和功能性能力。
– 睡眠卫生教育和治疗睡眠呼吸暂停（如适用）。
– 对于重度受影响的患者，多学科康复（物理治疗、职业治疗）。
– 药物治疗：目前ERN工作组尚未认可任何药物用于PBC相关疲劳的常规管理。小规模试点研究测试了莫达非尼或兴奋剂等药物，结果喜忧参半；这些药物应仅限于临床试验，直到有更大规模的RCT数据出现。
5) 特殊人群和注意事项
– 先进肝病或肝硬化患者：这些患者的疲劳可能反映多因素贡献者，包括肌肉减少症、肝性脑病和全身炎症；建议个体化评估和多学科护理。
– 合并自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺疾病和其他合并症常见，必须主动筛查。
– 职业和社会影响：讨论工作能力、残疾需求和社会支持；如有需要，涉及社会工作。
ASK-MEASURE-TREAT：实用算法
ERN立场文件介绍了一个三步临床算法，旨在用于所有PBC患者：
– ASK：每次临床接触时系统询问疲劳。使用简单的筛查问题并记录存在、严重性和影响。
– MEASURE：使用有效的简短疲劳工具并重复使用。结合基本筛查测试以排除常见贡献者。如有认知投诉，增加简短的认知测试。
– TREAT：治疗可逆原因；提供或转介非药物干预（结构化运动、CBT、睡眠治疗）；避免在试验外使用未经证实的药物治疗。
临床应用（简化清单）
1. ASK：记录疲劳有/无；对工作/日常生活活动的影响。
2. MEASURE：执行PBC-40疲劳域或FSS；记录分数。
3. 筛查测试：全血细胞计数、促甲状腺激素、血糖、药物审查、睡眠史、心理健康筛查。
4. TREAT：处理异常；提供运动/CBT；安排转介；考虑试验注册以参与研究性治疗。
专家评论和见解
小组共识和争议
– 共识：所有人都同意疲劳在PBC中很常见且被低估；常规询问和结构化评估是必要且可行的。
– 临床平衡：专家对药物选择存在分歧。尽管一些临床医生在个别患者中看到刺激剂（如莫达非尼）的好处，但ERN小组认为目前来自小型、非对照或样本量不足的研究证据不足以支持一般推荐。
– 测量辩论：专家强调务实——即使研究工具包更全面，也应优先选择简短、诊所友好的工具，因为这些工具在常规护理中的采纳率更高。
– 整合到护理路径：一些小组成员主张将疲劳评估嵌入电子病历中作为复选框和评分字段，以促进纵向跟踪和质量改进。
选定的专家观点（改写）
– “疲劳必须被视为PBC的核心症状领域，而不是可选的投诉。”——肝病工作组负责人。
– “我们需要大型、多中心的RCT来研究行为和药物干预；患者应获得更好的证据。”——小组中的临床试验专家。
研究议程和知识空白
ERN工作组确定的首要优先事项
– 纵向队列研究，绘制PBC中疲劳的自然史和轨迹。
– 机制研究：神经影像学、神经化学研究和外周生物标志物，以区分中枢（大脑）与外周贡献者。
– 开发和验证简短、响应迅速、以患者为中心的测量工具，用于临床和试验。
– 设计良好的RCT，研究非药物干预（运动计划、CBT、睡眠治疗）和候选药物（莫达非尼等）的标准化结局指标和足够长的随访期。
– 关于在不同医疗系统中将ASK-MEASURE-TREAT方法嵌入常规肝病护理的实施研究。
临床医生的实用影响
– 常规变化：使疲劳询问成为所有PBC患者的标准做法，并将其记录在病历中。
– 使用简单工具并随时间跟踪分数，以识别恶化或改善，并衡量干预措施的效果。
– 优先识别和治疗可逆贡献者，然后再将疲劳标记为“PBC相关”。
– 将患者转介或与物理治疗、心理学、睡眠医学和职业治疗合作，进行多学科护理。
– 与患者讨论试验选项；鼓励尽可能参与高质量研究。
患者案例（示例）
– Sarah，48岁女性，使用熊去氧胆酸治疗PBC良好，报告日间疲劳逐渐加重，影响了她的兼职工作。使用ASK-MEASURE-TREAT：临床医生询问疲劳，用简短的疲劳问卷测量，订购检查（全血细胞计数、促甲状腺激素），发现轻度甲状腺功能减退和疑似睡眠呼吸暂停，治疗甲状腺疾病，转介进行睡眠研究和物理治疗师制定分级运动计划。6个月后，她的疲劳评分改善，恢复了工作能力。
参考文献
– Koc OM, Toussaint AK, Untas A, et al. Fatigue in people with primary biliary cholangitis: a position paper from the European Reference Network for Rare Liver Diseases. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct 10: S2468-1253(25)00257-2. doi:10.1016/S2468-1253(25)00257-2. PMID: 41082897.
– Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C, Mayo M. Primary biliary cholangitis: 2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69(1):394-437. doi:10.1002/hep.30145.
– European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017. doi:10.1016/j.jhep.2017.03.010.
注：ERN立场文件是这里总结的建议的主要来源。早期PBC指南（AASLD、EASL）提供了更广泛的疾病管理背景，但没有专注于疲劳的操作指南；临床医生应继续遵循这些文件，以获取肝病本身的诊断和药物治疗指导。
结论
PBC中的疲劳常见、影响重大且未得到充分解决。ERN立场文件提供了一个实用、基于证据的框架——ASK-MEASURE-TREAT，临床医生可以立即采用。目前，管理重点在于常规识别、测量和治疗可逆贡献者，同时提供或转介患者接受结构化的非药物干预。该领域迫切需要纵向和干预研究，以阐明机制并确定有效治疗方法。在此期间，常规评估和多学科方法将提高识别率、患者支持和临床护理质量。
