脱髓鞘难题：进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病（PML）长期以来一直是临床神经学和传染病领域最令人畏惧的挑战之一。该病由JC多瘤病毒（JCV）在严重细胞免疫缺陷的情况下重新激活引起，这种机会性感染导致少突胶质细胞的溶细胞性破坏，从而迅速进展为中枢神经系统的脱髓鞘。历史上，PML预后极差，尤其是在HIV/AIDS、血液恶性肿瘤或接受如用于多发性硬化症的那他珠单抗等强效免疫抑制治疗的患者中。
直到最近，PML的主要治疗方法是恢复宿主的免疫系统——无论是通过HIV患者的抗逆转录病毒治疗还是停止免疫抑制剂。然而，对于许多患者而言，这些策略要么不充分，要么不可能。针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现带来了希望，理论上可以‘解除’耗竭的抗病毒T细胞的‘刹车’。然而，对ICIs的临床反应非常不一致。JAMA Neurology发表的Möhn及其同事的两项里程碑式研究现在提供了关键见解，解释了为什么一些患者有效而另一些则无效，并探讨了异基因细胞疗法如何填补最脆弱患者的空白。
内源性病毒特异性T细胞：ICI反应的强大生物标志物
第一项研究（Möhn等，2026年）解决了关键问题：我们能否预测哪些PML患者将从免疫检查点抑制中受益？这项回顾性队列研究分析了39个中心的111名患者，是迄今为止关于PML使用ICIs的最大规模调查。研究人员重点关注治疗前外周血中存在的JC病毒和/或BK病毒特异性T细胞。
研究设计与患者暴露
该队列包括111名患者（中位年龄61岁），他们接受了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或阿特朱单抗治疗。主要暴露变量是在治疗前使用ELISpot或流式细胞术检测病毒特异性T细胞（VSTs）。患者分为T细胞阳性、T细胞阴性和未知状态组。中位随访时间为7个月，为观察临床和病毒学结果提供了有力的时间窗口。
现有免疫力的预后能力
结果令人震惊。在开始ICI治疗前可检测到VSTs的患者临床反应率为86%（18/21）。相比之下，T细胞阴性的患者反应率仅为23%（5/22）。这一差异转化为显著的生存优势。虽然T细胞阳性组在研究期间未达到中位生存时间，但T细胞阴性组的中位生存期仅为136.5天。此外，T细胞阳性的患者在改良Rankin量表上表现出更好的功能结局，并且在脑脊液（CSF）中JC病毒载量的清除速度更快。
或许最令人惊讶的是，研究发现免疫相关不良事件（irAEs）在T细胞阴性组（50%）中更频繁且更严重，而在T细胞阳性组（10%）中较少见。这表明，在缺乏集中抗病毒反应的情况下，检查点抑制可能导致失调的、非特异性炎症而非有效的免疫应答。
直接分离的异基因病毒特异性T细胞：免疫缺陷患者的新希望
虽然第一项研究表明ICIs需要现有的免疫力作为基础才能有效，但它留下了一个关键问题：T细胞阴性的患者会发生什么？第二项研究（Möhn等，2024年）探讨了直接分离的异基因病毒特异性（DIAVIS）T细胞作为一种潜在解决方案的使用。
DIAVIS方法：方法学
这项回顾性病例系列研究包括28名接受来自健康供体T细胞输注的PML患者。由于JC病毒和BK病毒具有显著的基因组同源性，因此使用高滴度BK特异性T细胞的健康供体。T细胞在24小时内分离，并以最大剂量2 x 10^4 CD3+细胞/kg给药。这种过继转移旨在立即为患者提供对抗病毒感染所需的细胞机制。
临床稳定与生存比较
DIAVIS的结果非常令人鼓舞。在28名患者中，22名（79%）对治疗有反应，表现为临床稳定或改善，以及CSF病毒载量减少。与接受最佳支持治疗（BST）的历史对照组相比，DIAVIS组的12个月生存率显著更高（69% vs 45%）。死亡的风险比为0.42，表明有显著的保护效果。年龄较大被确定为主要的不良反应预测因素，可能反映了受者支持转移细胞的能力下降或潜在的虚弱。
综合证据：新的治疗算法
这两项研究共同表明，临床医生应如何处理PML的方式发生了变化。外周VSTs的存在似乎是治疗成功的关键。
1. 对于VST阳性的患者：像帕博利珠单抗这样的免疫检查点抑制剂很可能有效。这些患者拥有所需的特异性T细胞；他们只需要ICI来克服病毒诱导的耗竭。
2. 对于VST阴性的患者：ICIs可能会失败甚至造成伤害，因为严重的irAEs。在这种情况下，应考虑早期采用异基因VSTs的过继转移（DIAVIS）来提供缺失的免疫反应。
这种精准医疗方法可能会彻底改变标准护理，从‘一刀切’的ICI试验转向基于生物标志物的策略。
专家评论与方法学考虑
这些发现具有实践意义，但必须在其研究设计的背景下解读。两项研究均为回顾性研究，这引入了患者选择和数据收集中的固有偏差。DIAVIS研究中使用历史对照组是必要的，鉴于疾病的罕见性和严重性，但这不如随机对照试验那样稳健。
此外，DIAVIS疗法的物流挑战不容忽视。快速供体筛查、T细胞分离和在狭窄时间窗内给药需要高度专业化的中心。然而，通常面临终末诊断的人群中高达79%的高反应率是扩大这些技术应用范围的强大论据。
从机制角度来看，数据强化了T细胞受体（TCR）库的重要性。在PML中，JC病毒经常发生VP1衣壳蛋白的突变，使其能够逃避免疫检测。通过提供来自健康供体的多样化VSTs，DIAVIS疗法可能克服这种病毒逃逸，提供一个更广泛的‘网’来捕获和清除感染。
结论
进行性多灶性白质脑病的管理正在进入新时代。我们现在知道，免疫检查点抑制剂的有效性与患者的基础抗病毒T细胞储备密切相关。通过利用VST测试作为预测生物标志物，临床医生可以更好地选择ICI治疗的候选者。对于缺乏这种免疫力的患者，异基因T细胞的过继转移提供了一种挽救生命的替代方案。未来迫切需要前瞻性试验将这些策略编入正式指南，但PML显著改善生存的道路现在比以往任何时候都更加清晰。
参考文献
1. Möhn N, Grote-Levi L, Bonifacius A, 等. 进行性多灶性白质脑病中病毒特异性T细胞与检查点抑制剂的反应. JAMA Neurol. 2026; doi:10.1001/jamaneurol.2025.5318.
2. Möhn N, Grote-Levi L, Wattjes MP, 等. 进行性多灶性白质脑病中的直接分离异基因病毒特异性T细胞. JAMA Neurol. 2024;81(11):1187–1198. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3324.
3. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, 等. 帕博利珠单抗治疗进行性多灶性白质脑病. N Engl J Med. 2019;380(17):1597-1605.
