亮点
- 2011年至2021年，欧洲HLH记录死亡率从每1000万人年3.9例上升至6.6例。
- 死亡率呈双峰分布，高峰出现在婴儿（0-4岁）和老年人（80-85岁）。
- 存在显著的性别差异，男性死亡率比女性高1.5倍。
- 各国年龄标化死亡率存在较大差异，表明低报告地区对HLH的认识不足。
引言：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的挑战日益严峻
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是现代临床免疫学和血液学中最具侵袭性的挑战之一。其特征是毁灭性的“细胞因子风暴”，HLH是一种病理性免疫激活综合征，涉及过度增殖的活化淋巴细胞和巨噬细胞。这导致多器官功能衰竭，如未治疗则死亡率极高。历史上，HLH主要被视为儿科遗传性疾病（原发性HLH），但近年来在成人中（继发性HLH）作为感染、恶性肿瘤或自身免疫性疾病并发症的认识不断增加。
尽管我们对高炎症病理生理学的理解有所进步，但死亡率仍然很高。最近的证据表明，欧洲HLH的发病率正在上升，然而直到现在，还没有进行全面的国际性死亡趋势分析。了解这些趋势对于识别护理差距、提高诊断警惕性和在不同医疗系统中标准化治疗方案至关重要。
研究设计与方法
在这项回顾性、国际性、基于人群的描述性研究中，研究人员利用了29个欧洲国家的死亡数据。主要数据来源是提供公开可用死亡证明信息的EUROSTAT数据库。研究期间为2011年1月1日至2021年12月31日。
研究者根据国际疾病分类第10版（ICD-10）代码D76.1（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）和D76.2（感染相关噬血细胞性综合征）定义HLH死亡。为了确保准确性，计算了粗死亡率、年龄特异性死亡率和性别特异性死亡率。使用泊松回归模型比较欧洲各地的死亡率变化，并采用直接标准化方法以使不同人口结构的国家之间进行公平比较。
本研究的一个独特方面是将死亡数据与研究活动相关联。研究团队搜索了Scopus Analytics，以量化2000年至2024年各国HLH相关出版物的数量。这使研究人员能够调查较高的记录死亡率是否与科学意识和诊断活动的增加有关。
关键发现：十年间的死亡率上升
该研究分析了总共3,345例归因于HLH的死亡。研究结果揭示了一个明显的上升趋势：2011年欧洲HLH粗死亡率为每1000万人年3.9例，到2021年上升至6.6例。这代表了短短十年内记录死亡率几乎翻倍。
人口统计差异：年龄和性别
数据显示，HLH死亡率呈现明显的双峰年龄分布。最高的粗死亡率出现在0-4岁的婴儿（每1000万人年17.5例）和80-85岁的老年人（每1000万人年15.6例）。这反映了传统上认为原发性HLH在早期儿童期表现，而继发性HLH——通常由恶性肿瘤或慢性感染触发——在老年人群中更为常见。
研究还发现了显著的性别差异。男性的死亡率始终高于女性，调整后的率比为1.5（95% CI 1.4–1.6）。虽然这种男性在HLH死亡中的主导地位的生物学原因尚未完全阐明，但与在其他高炎症和感染性疾病中观察到的更广泛趋势一致。
地理异质性和研究关联
欧洲的年龄性别标化死亡率为每1000万人年4.7例，但这一数字掩盖了巨大的区域差异。法国报告的标准化率最高，为10.1，而罗马尼亚报告的最低，仅为0.5。这些差异不太可能仅仅反映疾病的真正流行率；相反，它们表明在诊断意识和编码实践方面存在巨大差异。
支持这一假设的是，研究人员发现死亡率与HLH相关研究活动之间存在正相关关系（皮尔逊相关系数0.4968；p=0.012）。在HLH学术产出较高的国家，记录的死亡率往往更高，这表明临床医生意识的提高有助于更好地识别HLH作为死亡的根本原因。
专家评论：解读数据
十年间记录的HLH死亡率近100%的增长是一个双刃剑的发现。一方面，它可能反映了对以前被误诊为单纯败血症或多器官功能衰竭的复杂综合征认识的提高。另一方面，它突显了一种仍然极其致命的疾病负担的增加。低研究产出的国家报告的死亡率显著较低，这表明在欧洲许多地区，HLH被低估和报告不足。
临床医生必须对出现不明原因发热、细胞减少和高铁蛋白水平的患者保持高度怀疑HLH。双峰分布强化了HLH不仅是一个儿科问题的观点；老年医学家和成人血液学家也必须同样警惕。本研究中发现的男性优势也值得进一步的机制研究，探讨性激素和X连锁遗传因素在高炎症反应中的作用。
这项研究的一个局限性在于依赖死亡证明数据。死亡统计数据的质量取决于临床医生在死亡前或死亡时识别综合征的能力。在许多情况下，HLH可能是淋巴瘤或严重病毒感染患者的终末事件，但可能未被记录为主要死因，从而可能导致真实负担的低估。
结论：迈向改善生存
这项基于人群的研究提供了迄今为止对欧洲HLH死亡率最全面的了解。上升的趋势和显著的地理差异强调了制定标准化、循证诊断和治疗指南的迫切需求。早期干预使用免疫抑制或免疫调节疗法——如糖皮质激素、依托泊苷或新型生物制剂如emapalumab——对于改善预后至关重要。
为了弥合高报告国家和低报告国家之间的差距，必须优先考虑国际合作和医学教育。通过提高ICU、急诊科和血液科一线临床医生的意识，我们可以朝着一个未来努力，及早发现HLH以防止死亡。
资助与参考文献
本研究由医学研究委员会罕见病平台节点资助。
参考文献：Gumber L, Omidvar R, Gonnelli F, 等. 2011年至2021年29个欧洲国家噬血细胞性淋巴组织细胞增生症死亡率趋势：一项回顾性、国际性、基于人群的研究。Lancet Rheumatol. 2026年2月；8(2)：e108-e115. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00292-9。
