研究背景及疾病负担
嗜酸性食管炎（EoE）是一种慢性、免疫介导的炎症性疾病，其特征是食管以嗜酸性粒细胞为主的炎症，导致吞咽困难和食物嵌塞等症状。由于有效的治疗方法有限，且经常依赖质子泵抑制剂（PPI）、局部皮质类固醇和食管扩张等非标签治疗，该病目前存在巨大的未满足医疗需求。针对基础免疫途径的新治疗药物亟需开发，以改善长期疾病控制和患者生活质量。
Etrasimod是一种口服、每日一次的选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体1、4和5调节剂。通过调节淋巴细胞迁移和免疫活性，Etrasimod已在其他免疫介导的炎症性疾病中显示出疗效。鉴于EoE的免疫病理学，选择性靶向S1P通路代表了一种有希望的治疗策略。
研究设计
VOYAGE研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验，在澳大利亚、比利时、西班牙、瑞士和美国的64个地点进行。纳入标准为年龄18至65岁的成人，既往诊断为EoE且基线时有组织学活跃疾病。
参与者按3:3:2的比例随机分配接受口服Etrasimod 2 mg、Etrasimod 1 mg或安慰剂，每日一次，为期24周（安慰剂对照期）。主要分层因素包括食管扩张史和同时使用PPI。在此期间之后，参与者继续接受分配剂量，或如果最初接受安慰剂，则以1:1的比例随机分配至Etrasimod 2 mg或1 mg，再进行28周的延长阶段。
主要终点是从基线到第16周食管最高嗜酸性粒细胞计数（PEC）的中位百分比变化。安全性和耐受性评估至第52周。
主要发现
从2020年12月15日至2022年5月27日，共有108名患者被随机分配：41名接受Etrasimod 2 mg，39名接受Etrasimod 1 mg，28名接受安慰剂。队列在性别分布上保持平衡。全分析集和安全性人群包括所有至少接受一剂研究药物的患者。
在第16周，接受Etrasimod 2 mg的患者PEC中位减少-58.4%（四分位距[IQR] -86.2至-26.3），而安慰剂组的变化为-21.5%（IQR -57.2至55.4）（p=0.010）。1 mg剂量组的中位减少为-39.4%（IQR -71.1至79.0；与安慰剂相比p=0.29）。值得注意的是，79%的患者完成了双盲期并进入延长阶段，持续Etrasimod治疗的组织学改善维持了52周。
关于安全性，胃肠道不良事件是最常报告的治疗出现事件，但通常为轻度或中度。少数患者出现心动过缓（Etrasimod 2 mg组5%，安慰剂组4%），均为轻度至中度，未导致停药。重要的是，未报告与研究药物相关的严重不良事件或死亡。
内镜检查结果证实了组织学改善，症状缓解特别在未进行食管扩张的患者中更为明显。
专家评论
VOYAGE试验提供了令人信服的证据，证明通过Etrasimod调节S1P受体可有效减少EoE中的嗜酸性炎症。2 mg剂量下的剂量相关疗效强调了充分受体参与的重要性。长达一年的持续组织学和内镜改善表明其可能具有超越症状控制的疾病修饰潜力。
考虑到当前治疗方法往往效果不完全或存在显著的安全问题，Etrasimod引入了一种直接针对免疫病理生理的新机制。尽管试验样本量相对较小且某些亚组分析需要在更大规模的3期试验中进一步评估，但结果与S1P信号传导调节的生物学原理和临床前数据一致。
本试验为S1P受体调节剂在EoE治疗开发中树立了先例，可能促使指南在确认数据后更新。
结论
Etrasimod为成人嗜酸性食管炎提供了一种有希望的新型口服治疗选择，在52周内显著且持续地减少了食管嗜酸性炎症，改善了内镜检查结果，并表现出良好的安全性。VOYAGE 2期试验标志着验证S1P通路作为EoE可行治疗目标的关键一步，解决了这一免疫介导疾病的重要未满足需求。未来3期试验将进一步确认这些发现，并探索长期临床结局和症状控制。
参考文献
1. Dellon ES, Collins MH, Bredenoord AJ, Philpott H, Biedermann L, Dulcine M, Nguyen-Cleary T, Su C, Yu J, Tan H, Cataldi F, Wu J, Wang W, Clax P, Woolcott JC, Hirano I. Etrasimod作为嗜酸性食管炎的治疗药物（VOYAGE）：一项双盲、安慰剂对照、随机、2期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Jul;10(7):622-633. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00062-7.
