亮点
- 恩曲替尼联合比美替尼在BRAF V600E突变转移性NSCLC中表现出高确认客观缓解率（初治患者为75%，既往治疗患者为46%）。
- 更新的中位总生存期（mOS）在初治患者中达到47.6个月，这是针对此类患者的靶向治疗中最长的mOS。
- 该联合疗法的安全性一致，主要不良事件包括胃肠道症状和疲劳，均可管理。
- 持久的反应和延长的无进展生存期（PFS）证明了双BRAF/MEK抑制的有效性，支持其在这一亚组NSCLC患者中的FDA批准使用。
背景
非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球癌症死亡的主要原因。在这一异质性疾病中，BRAF V600E突变约占转移性病例的1%–2%，驱动MAPK通路的持续激活和致癌作用。历史上，BRAF突变NSCLC的治疗选择有限，化疗和免疫治疗的效果不一。针对BRAF及其下游MEK激酶的靶向治疗的出现改变了治疗范式，这得益于黑色素瘤治疗的成功经验。恩曲替尼（一种BRAF抑制剂）联合比美替尼（一种MEK抑制剂）提供了一种合理的治疗策略，以克服耐药机制并改善临床结局。PHAROS II期研究旨在评估该方案在BRAF V600E突变转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，包括初治和既往治疗患者，以解决精准肿瘤学中的一个重要未满足需求。
主要内容
研究设计和患者群体
PHAROS试验（NCT03915951）是一项多中心、开放标签、单臂II期研究，共纳入98名诊断为BRAF V600E突变转移性NSCLC的患者。其中59名为初治患者，39名接受过先前的系统治疗。患者接受口服恩曲替尼450 mg每日一次，联合比美替尼45 mg每日两次，连续28天为一个周期。主要终点是由独立放射学审查（IRR）评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解时间以及安全性评估。
疗效结果和更新的生存分析
初步结果显示，初治患者的ORR为75%（95% CI, 62–85），既往治疗患者的ORR为46%（95% CI, 30–63），表明显著的肿瘤缩小和疾病控制。初治患者的中位DOR无法估算（95% CI, 23.1个月至NE），而既往治疗患者的中位DOR为16.7个月。初治患者的中位PFS无法估算（95% CI, 15.7个月至NE），而既往治疗患者的中位PFS为9.3个月。
随着更长时间的随访（初治患者的中位OS随访时间为52.3个月，既往治疗患者为48.2个月），更新的分析显示，初治患者的中位OS为47.6个月（95% CI, 31.3至NE），既往治疗患者的中位OS为22.7个月（95% CI, 14.1至32.6）。初治和既往治疗组的4年OS概率分别为49%和31%。初治患者的中位治疗持续时间延长至16.3个月，既往治疗患者为5.5个月，突显了持续的临床获益。值得注意的是，超过一半的初治患者接受了后续的系统抗癌治疗，反映了多线治疗的整合管理。
安全性和耐受性
恩曲替尼联合比美替尼的安全性与之前的报告和BRAF及MEK抑制剂的类别效应一致。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括恶心（52%）、腹泻（44%）、疲劳（33%）和呕吐（30%）。因TRAEs导致剂量减少的患者比例为26%，永久停药的患者比例为16%。报告了一例5级治疗相关的颅内出血。这些发现强调了对胃肠道毒性和患者监测的主动管理的重要性。
机制原理和转化洞见
BRAF V600E突变导致MAPK信号级联的持续激活，促进细胞增殖和存活。单独使用BRAF抑制剂往往诱导快速反馈激活MEK和ERK，导致二次耐药。联合BRAF和MEK抑制可以有效抑制通路再激活，提高反应的持久性。恩曲替尼的药理特性，表现为持续的目标抑制和持久的治疗水平，结合比美替尼的互补MEK阻断，增强通路抑制和肿瘤控制。这些机制洞见为联合治疗策略提供了依据，并可能克服单一BRAF抑制剂观察到的耐药性。
专家评论
PHAROS研究标志着BRAF V600E突变转移性NSCLC个性化治疗的重大进展。在初治患者中实现75%的ORR和接近四年的中位OS，在这一NSCLC亚组中是前所未有的，该亚组通常表现为侵袭性的临床行为和有限的治疗选择。
这些结果与早期黑色素瘤研究的发现一致，强化了联合BRAF和MEK抑制的治疗范式。然而，单臂设计需要谨慎解读；需要进行比较恩曲替尼联合比美替尼与标准化疗或免疫治疗的随机试验，以确定确切的比较疗效。
虽然安全性可管理，但需要对胃肠道和皮肤不良事件保持警惕，并注意罕见但严重的毒性。未来的研究应探索预测反应和耐药机制的生物标志物，以优化患者选择和治疗顺序。
临床指南，包括NCCN和ESMO，越来越多地将BRAF/MEK抑制剂纳入这一分子定义的NSCLC亚组的管理算法中。PHAROS研究中观察到的持久反应支持这一趋势，并可能指导一线治疗决策，特别是对于不适合或对免疫治疗无效的患者。
结论
PHAROS II期研究提供了强有力的证据，支持恩曲替尼联合比美替尼在BRAF V600E突变转移性NSCLC中的临床获益。该联合治疗实现了有意义的ORR、持久的反应和前所未有的生存结果，这一亚组的历史预后较差。安全性数据证实了可管理的特征，与类别效应一致。这些发现体现了分子靶向治疗在精准肿瘤学中的价值，并强调了继续进行试验以进一步优化治疗策略和改善这一罕见分子亚组患者预后的必要性。
参考文献
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- Riely GJ, Ahn MJ, Clarke JM, Dagogo-Jack I, Esper R, Felip E, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 2 PHAROS Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC–A Brief Report. J Thorac Oncol. 2025 Oct;20(10):1538-1547. doi:10.1016/j.jtho.2025.05.023 . PMID:40480428 .
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