亮点
– 口服PCSK9抑制剂Enlictide癸酸酯在以他汀类药物为背景治疗的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者中，24周时平均降低LDL-C 58.2%。
– 该效果持续至52周（约为55%的降低），非-HDL-C、载脂蛋白B和脂蛋白(a)也显著下降。
– 安全性和耐受性与安慰剂组相似，为期52周；该试验以血脂终点为主导，未针对心血管结局进行功效评估。
背景
杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常染色体显性遗传病，其特征是终生低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，并显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。尽管使用了他汀类药物、依泽替米贝和注射型PCSK9单克隆抗体或siRNA疗法，许多HeFH患者仍未能达到指南推荐的LDL-C目标，尤其是那些基线LDL-C非常高或已确诊ASCVD的患者。一种有效的口服PCSK9抑制剂可以提高患者的可及性、依从性和便利性。
研究设计
这项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT05952869）招募了接受降脂治疗（≥中等强度或高强度他汀类药物）的成年（≥18岁）HeFH患者。入组要求为：有既往主要ASCVD病史者LDL-C ≥55 mg/dL，或无既往主要ASCVD病史者LDL-C ≥70 mg/dL。参与者按2:1的比例随机分配至每日一次口服Enlictide癸酸酯20 mg组（n = 202）或安慰剂组（n = 101），共52周，涉及17个国家的59个研究中心。主要终点是在第24周时LDL-C的平均百分比变化。次要终点包括第52周时LDL-C的变化；非-HDL-C、载脂蛋白B（apoB）和中位数变化在第24周时的脂蛋白(a) [Lp(a)]的变化。安全性结果包括不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）和因AEs导致的治疗中断。
关键发现
研究人群：303名随机分组的参与者（平均年龄52.4岁；51%为女性），基线平均LDL-C为119.0 mg/dL（标准差41.0 mg/dL）。所有参与者均在服用他汀类药物（81.5%为高强度），64.4%同时服用依泽替米贝。试验完成率高：303人中有293人（96.7%）完成了52周。
主要疗效（LDL-C）
在第24周，Enlictide组的LDL-C平均百分比变化为−58.2%，而安慰剂组为+2.6%。两组之间的差异为−59.4%（95% CI，−65.6%至−53.2%；P < .001）。这种程度的LDL-C降低与注射型PCSK9单克隆抗体所观察到的效果相当。
持续至52周
在第52周，Enlictide组的LDL-C平均百分比变化为−55.3%，而安慰剂组为+8.7%（两组之间的差异为−61.5%；95% CI，−69.4%至−53.7%；P < .001），表明一年内的持续降脂效果。
其他血脂指标
在第24周，Enlictide显著降低了非-HDL-C（平均−52.3% vs 安慰剂组+2.1%；两组之间的差异为−53.0%；95% CI，−58.5%至−47.4%；P < .001）和apoB（平均−48.2% vs 安慰剂组+1.8%；两组之间的差异为−49.1%；95% CI，−54.0%至−44.3%；P < .001）。Lp(a)中位数在Enlictide组降低了−24.7%，而安慰剂组为−1.6%（两组之间的差异为−27.5%；95% CI，−34.3%至−20.6%；P < .001）。
安全性和耐受性
在52周期间，治疗组之间的AEs、SAEs和因AEs导致的停药发生率相似。已发表的总结报告中未发现意外的安全信号；然而，详细的安全表格（具体AE类别、肝功能或肌肉实验室变化以及裁定事件）应参阅完整出版物以进行更详细的评估。
比较背景
注射型PCSK9单克隆抗体（如evolocumab、alirocumab）在标准治疗基础上显示出约50-60%的LDL-C降低，并在大型结局试验（FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES）中减少了主要心血管事件。siRNA药物inclisiran通过每年两次给药产生持久的LDL-C降低，并显示出有利的血脂效果。本试验中观察到的口服Enlictide的LDL-C降低幅度（约为55-58%）与这些已建立的药物相当，但Enlictide的口服每日给药方式可能代表给药方式的范式转变，如果安全性和长期结局得到确认，可能会提高依从性。
专家评论和解读
该试验的优势包括随机安慰剂对照、高保留率、临床相关的HeFH人群在当代背景治疗下，以及预设的52周随访显示了持续性。LDL-C、非-HDL-C、apoB和Lp(a)的显著降低对于PCSK9抑制剂来说在生物学上是合理的，并且在临床上有意义，因为LDL-C/apoB降低与ASCVD风险降低有关。
关键限制因素影响了立即的临床应用。该研究旨在并针对血脂终点进行功效评估，而不是心血管结局。因此，Enlictide是否能减少硬ASCVD事件尚不清楚。需要超过一年的安全监测来识别罕见或延迟的不良反应。该试验仅纳入了以他汀类药物为背景治疗的HeFH患者；在对他汀类药物不耐受的患者、同型FH患者以及更广泛的初级预防人群中的有效性和安全性尚未在此研究中进行评估。最后，行业赞助和制造商定价将影响可及性和相对成本效益，这是实际应用中的关键因素。
机制考虑
PCSK9抑制剂通过减少循环中的PCSK9活性，增加LDL受体的再循环和肝脏对LDL颗粒的清除。Enlictide癸酸酯被描述为一种口服PCSK9抑制剂——现有数据表明，它能够实现足够的全身PCSK9抑制，从而产生显著的LDL-C和apoB降低。观察到的Lp(a)降低与其他PCSK9抑制剂一致，可能带来额外的ASCVD风险降低，尽管Lp(a)对许多常规降脂药物的反应较弱。
临床意义
对于管理HeFH的临床医生而言，Enlictide作为一种有前景的口服治疗选择，可以在他汀类药物±依泽替米贝不足或不耐受时实现目标LDL-C降低。如果在更广泛的人群和更长时间的随访中得到确认，口服给药方式可能比注射疗法更容易接受，便于门诊处方，并减少给药的复杂性。然而，在常规替代已证明有结局益处的PCSK9单克隆抗体或inclisiran之前，临床医生应等待心血管结局数据、更长时间的安全随访、真实世界的药物警戒和指南纳入。
未回答的问题和下一步行动
– Enlictide是否能在一级和二级预防中减少主要不良心血管事件（MACE）？需要大规模、事件驱动的结局试验。
– 超过1年的长期安全性如何，包括肝功能、肌肉、神经认知、代谢、免疫和癌症监测方面的关注点？
– Enlictide在未纳入此研究的亚组（对他汀类药物不耐受的患者、同型FH、儿科人群）中的表现如何？
– 应评估Enlictide与注射型PCSK9单克隆抗体和inclisiran相比的有效性和成本效益。
结论
在这项3期随机试验中，成人HeFH患者在以他汀类药物为背景治疗的情况下，每日一次口服Enlictide癸酸酯20 mg可显著且持续地降低LDL-C（24周时约为58%，52周时约为55%），并有意义地降低非-HDL-C、apoB和Lp(a)，且在一年内的安全性与安慰剂相当。这些结果确立了Enlictide作为HeFH中高度有效的口服降脂药物的地位。然而，在将其定位为常规临床实践中的标准疗法之前，需要心血管结局数据、更长时间的安全随访和更广泛的人群研究。
资金来源和临床试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT05952869。资金来源和利益冲突已在原始JAMA出版物（Ballantyne等，2025）中报告，应查阅以获取完整的披露。
参考文献
1. Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlictide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Nov 9. doi:10.1001/jama.2025.20620. PMID: 41206969.
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 25;376(18):1713–1722.
3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(22):2097–2107.
4. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al.; ORION‑9 Investigators. Inclisiran in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382:1520–1530.
5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111–188.
6. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013;34(45):3478–3490.
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