亮点
- 未发现孕早期使用Z类药物与重大先天性畸形的总体风险之间有显著关联（调整后的相对风险比1.01）。
- 该研究利用了超过420万次妊娠的数据，成为针对此类药物胎儿安全性的最大规模调查之一。
- 唑吡坦是最常用的Z类药物，占暴露组的92.1%。
- 对于神经管缺陷和腹壁缺陷等特定缺陷的不精确信号在不同保险队列中未能一致复制。
背景：孕期管理失眠的挑战
睡眠障碍在孕期极为常见，其发生率随着妊娠进展而上升。据估计，多达75%的孕妇在第三孕期会出现显著的失眠症状。除了对母亲生活质量的直接影响外，未经治疗的慢性睡眠剥夺还与不良产科结果相关，包括妊娠糖尿病、子痫前期、延长分娩和产后抑郁风险增加。
转向Z类药物
虽然认知行为疗法（CBT-I）是推荐的一线治疗方法，但对于严重或难治性病例，通常需要药物干预。近年来，临床医生逐渐从传统苯二氮卓类药物转向非苯二氮卓类催眠药，俗称Z类药物（唑吡坦、艾司唑仑和扎来普隆）。这些药物因其较短的半衰期和对GABA-A受体亚单位的更靶向作用而受到青睐。然而，关于这些药物在器官形成关键期（即孕早期）致畸潜力的证据一直有限且常常相互矛盾。
研究设计与人群特征
这项发表在《JAMA精神病学》上的基于人群的队列研究旨在提供Z类药物胎儿安全性的确定数据。研究人员分析了两个大型美国数据库的医疗保健利用数据：Medicaid Analytic eXtract（2000-2018年），代表公共保险人群；Merative MarketScan数据库（2003-2020年），代表商业保险人群。
参与者与暴露定义
该研究共纳入4,281,579次活产婴儿的妊娠。研究人员关注的是从孕前90天至产后30天的母体注册情况。暴露定义为在孕早期（结构畸形发育最敏感的时期）至少分发一种Z类药物（扎来普隆、艾司唑仑或唑吡坦）。
方法严谨性：解决混杂因素
产科药物流行病学的主要挑战是指示性混杂。需要镇静催眠药的人群往往伴有共存的精神疾病或使用其他可能独立影响出生结果的药物（如SSRIs或抗精神病药）。为缓解这一问题，该研究采用了倾向评分精细分层权重法。这种高级统计方法使研究人员能够平衡50多个潜在混杂因素，包括母体年龄、生活方式因素和基础医学及精神疾病诊断，确保暴露组和未暴露组之间的比较尽可能公平。
主要发现：全面的安慰
在识别出的400多万次妊娠中，Medicaid队列中有11,652例，MarketScan队列中有10,862例在孕早期暴露于Z类药物。唑吡坦是两组中最常用的主要药物。
总体畸形风险
主要结局——任何重大先天性畸形的风险——在暴露组中没有显著增加。调整后的合并相对风险（RR）为1.01（95%置信区间，0.95-1.08）。这一接近1的结果提供了强有力的证据，表明孕早期使用Z类药物不会显著增加结构性出生缺陷的基本风险。
器官特异性观察
研究人员还进行了器官特异性畸形的细致分析。尽管总体结果令人放心，但某些特定关联值得进一步审查：
腹壁和神经管缺陷
调整后的合并RR值略高，腹壁缺陷为1.46（95%置信区间，0.89-2.38），神经管缺陷为1.62（95%置信区间，0.96-2.74）。然而，由于这些事件的罕见性，这些估计值计算不精确，表现为置信区间较宽。最重要的是，这些信号主要出现在Medicaid队列中，在MarketScan队列中未得到复制。这种不一致性表明，这些发现可能是由残余混杂或随机机会而非药物直接致畸效应引起的。
心脏和唇腭裂
未发现心脏畸形（包括圆锥动脉干畸形）或唇腭裂（历史上对GABA能药物的关注点）的显著关联。
专家评论与临床解读
Fung等人的研究结果为我们理解Z类药物的安全性提供了重要进展。对于临床科学家而言，两个不同保险人群之间缺乏一致的信号是一个强有力的安全指标。Medicaid人群通常承担更高的社会决定因素和共病负担，这有时会在流行病学数据中产生“假阳性”信号，但在与更富裕的商业保险人群对比时会消失。
生物学合理性
从机制角度来看，Z类药物选择性地结合GABA-A受体的α-1亚单位。这种特异性可能解释了为什么它们似乎不会像非选择性药物那样干扰早期胚胎发育所需的复杂信号通路。然而，临床医生应意识到，结构性畸形的安全性并不自动意味着功能或神经发育结果的安全性。
临床实践建议
对于管理孕期失眠患者的临床医生，这些结果支持实用的方法：
1. 首选非药物治疗
CBT-I和改善睡眠卫生仍然是金标准，应始终首先启动。
2. 风险-收益讨论
当睡眠剥夺严重到威胁母亲健康或安全时，可以考虑使用唑吡坦。这项研究使临床医生能够提供基于证据的安慰，即重大结构性出生缺陷的风险并未显著增加。
3. 剂量优化
与孕期所有药物一样，应遵循“最低有效剂量，最短持续时间”的原则。
结论与未来方向
Fung等人的研究为孕早期使用Z类药物提供了高度的安慰。合并RR值为1.01，数据表明这些药物不是主要的致畸原。尽管对神经管和腹壁缺陷的初步信号需要在更大或国际联合数据集中进行进一步监测，但目前的证据支持在临床指征下谨慎使用Z类药物。未来的研究应转向评估长期神经发育里程碑和行为结果，以确保全面的安全性。
参考文献
1. Fung K, Straub L, Bateman BT, 等. 孕早期使用Z类药物与先天性畸形风险. JAMA Psychiatry. 2025;82(2):123-132. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.3874. 2. Huybrechts KF, Bateman BT, Palmsten K, 等. 晚孕期使用抗抑郁药与新生儿持续性肺高压风险. JAMA. 2015;313(21):2142-2151. 3. 美国妇产科医师学会（ACOG）. 实践公告第92号：孕期和哺乳期使用精神药物. Obstet Gynecol. 2008 (重申2023年).
